Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Резистентность второго типа можно снять блокированием разрушающего фермента. Так, кельтан-1,1-бис(пара-хлорфе-нил) этанол (6.43), близкий по структуре к ДДТ, снимает устойчивость к ДДТ у мух, блокируя фермент, превращающий ДДТ в 1,2-бис(пара-хлорфенил)-2-дихлорэтилен (ДДЭ) (табл. 6.1).
Таблица 6.1. Влияние кельтана (6.43) на резистентность комнатной мухи к ДДТ [Perry, Mattson, Backner, 1953]
Количество вещества на одну муху, мкг
Кельтаи
0,0 0,06 0,65 1,30 6,50
Ингибироваиие ферментативного превращения ДДТ в ДДЭ, %
0 20 49 65 84
Число погибших мух, %
о 2
50 72 100
В лабораторных условиях для преодоления резистентности бактерий можно применять хелатирующие агенты. Например, у штаммов Pseudomonas, резистентных к полимиксину, чувствительность к нему восстанавливается под действием этилен-диаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), по-видимому, вследствие вымывания ионов кальция и магния из плазматической мембраны [Brown, Richards, 1965]. ЭДТА восстанавливает также чувствительность у пенициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus, выделенных в больницах [Raval, 1969].
300" Под действием окситетрациклина, известного своими хелати-рующими свойствами (разд. 11.8), восстанавливается чувствительность к пенициллину у резистентных штаммов S. aureus [Michael, Michael, Massell, 1967].
Плазмиды можно инактивировать in virto кратковременной обработкой простыми аминоакридинами [Mitsuhashi et al., 1961; Bouanchaud, Scavizzi, Chabbert, 1968]. Восстановление чувствительности культуры Е. coli к аминоциклитольным антибиотикам происходит под действием такого хелатирующего агента, как 7-гидрокситрополон, ингибирующего вызванное плазмидой аденилирование этих антибиотиков [Allen, 1981]. К сожалению, в клинической практике борьба с резистентностью, приобретающая все большее значение, возможна лишь с помощью повышения дозы лекарственного вещества до максимально переносимой или путем замены данного лекарственного вещества альтернативным.
6.5.7. Общие замечания о резистентности в условиях клиники
Следует отличать резистентность, развивающуюся в организме больного, от резистентности, возникающей вне его. При лечении больных туберкулезом стрептомицином, изониазидом или пара-аминосалициловой кислотой, возбудитель (Mycobacterium tuberculosis) может стать устойчивым к действию одного или нескольких из них. Было обнаружено, что выработка такой устойчивости происходит постепенно в результате отбора резистентных мутантов в организме больного. В то же время резистентные штаммы стафилококков часто попадают в организм больного извне, от других зараженных ими людей [Knox, 1962].
Открытие резистентности трипаносом к нескольким лекарственным веществам и данные, свидетельствующие о наличии различных рецепторов, позволили П. Эрлиху предложить соче-танную терапию, т. е. лечение больного одновременно двумя или несколькими лекарственными веществами, действующими на разные рецепторы. В начале лечения эта стратегия помогает задержать развитие различных типов резистентности и в настоящее время широко применяется при лечении туберкулеза, рака и бактериальных инфекций. На практике такой подход дает возможность добиваться хороших результатов до возникновения резистентности.
Резистентные формы, по крайней мере в самом начале, возникают в одном регионе. Когда в Юго-Восточной Азии и Южной Америке возбудитель малярии уже потерял чувствительность к хингамину, во всех остальных областях она еще сохранялась. Опасные природные резервуары резистентных организмов представляют собой популяции, подвергавшиеся действию неверно выбранных доз.
Принимая во внимание широту использования лекарственных веществ и других избирательно токсичных агентов, а также
300" распространенность явления резистентности, остается толыку удивляться, что многие организмы все еще сохраняют чувствительность к ним.
Такое же явление резистентности отмечается в фармакоди-намике, когда эффект лекарственного вещества исчезает или организм приобретает способность его разрушать (как, напри-5 мер, в случае барбитуратов, разд. 3.4) или же в результате снижения чувствительности рецепторов (как, например, в случае" никотина и морфина). ;
Биохимические основы резистентности к лекарственным ве--ществам подробно изложены в работах Mitsuhashi (1982)/ Bryan (1982) и Mihich (1973), резистентность опухолей— Fox, Fox (1984). Толерантность в фармакодинамике рассматривает-' ся в разд. 3.5.3.
6.6. Терапевтическая интерференция
Термин «терапевтическая интерференция» был предложен1 Browning, Gulbransen (1922) для описания открытого ими явления, заключавшегося в том, что обычная доза флавакридина (6.5), введенного мышам, зараженным трипаносомами, оказы-5 валась неэффективной, если мыши предварительно получали* с пищей парафуксин (10.5). Хотя сам парафуксин и обладает слабым трипаноцидным действие, в описываемом случае он применялся в низких неэффективных дозах. В табл. 6.2 приведены данные одного из типичных экспериментов. Следует отметить, что в отличие от резистентности к лекарственным веществам эффекты, обусловленные интерференцией, не обнаруживаются в последующих генерациях организмов.
