Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Самое важное терапевтическое отличие упрощенных аналогов кокаина заключается в том, что любой из них не вызывает в отличие от кокаина эйфории и поэтому привыкания к ним не вырабатывается.
7.3.3. Упрощенные аналоги атропина
Создавая упрощенные аналоги кокаина, исследователи не знали, на какие рецепторы он действует, что затрудняло их работу. В случае атропина таких проблем не возникало; известно, что он является антагонистом AX в постганглионарных рецепторах и препаратом антимускаринового типа.
^Me
у
о
\
C6H5-C-C-O
I
CH2OH
V
Атропин (конформационная формула) (7.16)
Троповая кислота (7.17)
Миндальная кислота (7.18)
В начале нашего века было установлено, что в молекулу атропина (D, L-гиосциамина) (7.16) и в молекулу кокаина
312" входит циклическая система тропина, однако она присутствует в них в разных конформациях, что ясно видно при сравнении формул (7.11) и (7.16) [Fodor, 1960]. Были предприняты попытки получить простейший аналог, проявляющий типичное анти-мускариновое действие в отдельных органах. Это позволило бы устранить неприятные побочные эффекты препарата: потерю зрительной аккомодации, сухость во рту, затрудненность мочеиспускания, а у легковозбудимых больных — стимуляцию ЦНС, приводящую к бессоннице, галлюцинациям, двигательному и психическому возбуждению. При этом, как и в случае кокаина, нужно было создать серию таких препаратов, каждый из которых имел бы свое назначение и показания к применению.
Достаточно быстро было установлено, что любое упрощение ацил,ьного остатка троповой кислоты (7.17) снижает активность. Заменой остатка троповой кислоты остатком миндальной был получен гомотропин — препарат, вызывающий кратковременный паралич аккомодационной мышцы, удобный при офтальмологических операциях.
При дальнейших модификациях была разомкнута бицикли-ческая система и, как и в случае кокаина, упрощена до диэти-ламиноэтанола, являющегося простым производным холина и входящего в состав молекулы новокаина (7.8). При этом у соединения появилось местноанестезирующее действие, которое было устранено увеличением OMM ацильного остатка. Так появился лекарственный препарат дицикловерин (7.19), широко применяемый для снятия спазмов и снижения повышенной подвижности толстой кишки. В дицикловерине ацильный остаток представлен дициклогексановой кислотой, однако можно также вводить остатки дифенил- и фенилуксусной кислоты и родственных им соединений. На гладкие мышцы кишечника дицикловерин оказывает антимускариновое действие, но обладает и прямым спазмолитическим эффектом на мышцу. Для получения заменителя атропина с чистой антимускариновой активностью пришлось несколько усложнить аминоспиртовой компонент. Так были синтезированы пиперидолат (3-дифенила-цетил-1-этилпиперидин) (7.20) и родственный ему оксифенцик-лимин (7.21), применяемые при спазмах органов брюшной полости.
Et
Дицикловерин (7.19)
Пиперидолат (7.20)
312"
он
w\
Me
С
' C-O-CH2-Il
о
Оксифенциклимин (7.21)
Il
Существуют два препарата, избирательно вызывающих расширение зрачка — тропикамид (7.23) и циклопентолат (7.22). Они слабее гоматропина и не вызывают циклоплегии. Цикло-дол (7.24)—упрощенный аналог атропина, применяют для лечения ряда заболеваний ЦНС, например, совместно с леводофой , при паркинсонизме.
Предельной модификацией молекулы атропина является кватернизация атома азота гетероцикла с целью получения соединения, обладающего ганглиоблокирующим действием (в < дополнение к антимускариновому), не проявляющимся при при-. менении низких доз препарата [Ba'rret et al., 1953]. Типичный t представитель соединений этой группы пропантелин (7.25) , (диизопропилметил-2-ксантен-9-карбонилоксиэтиламмоний - бро-. мид)—сильнодействующий лекарственный препарат, применяв-' мый при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладко-мышечных органов. Все эти упрощенные аналоги атропина, созданы на основе принципов, изложенных выше; цель модификаций состояла в изменении распределения препарата по органам и тканям.
О
CH2OH
Циклопентолат (7.22)
Тропикамид (7.23)
і—Pr
і—Pr
О
Циклодол (7.24)
314" Таблица 7.1. Лекарственные вещества, действующие на периферическую
нервную систему
Синапсы Стимуляторы
Природный медиатор Аналог природного медиатора (миметик) Вещество, предохраняющее медиатор от разрушения Антагонист природного медиатора
1. Произвольная мышца AX Никотин Физостиг- Тубокура-
(нервно-мышечное со- мин рин
единение) (7.4) (7.26) (2.8) (2.6)
2. Ганглионарные (сим- AX Никотин Физостиг- Гексамето-
патический и парасим- мин ний
патический) (7.32)
3. Постганглнонарные Атропин
нервные окончания AX Мускарин Физостиг-
(парасимпатические) (7.50) мин (7.16)
4. Постганглионариые Норадрена- Мез ато н См. текст Анаприлин
нервные окончания лин (7.51) (12.56)
(симпатические) (7.5)
7.3.4. Упрощенные аналоги никотина
Никотин — один из немногих алкалоидов, обладающих свойствами агониста. Он действует аналогично AX в ганглионарных и произвольных нервно-мышечных синапсах (табл. 7.1). Никотин влияет на ЦНС, причем его воздействие одновременно эйфорическое и наркотическое (как при курении сигарет); поэтому никотин не применяют в медицине, но используют в сельском хозяйстве как инсектицид и фумигант. Природу и силу биологического действия никотина трудно изменить кватерни-зацией (дальнейшим метилированием) атома азота насыщенного (пирролидинового) цикла. Аналоги с раскрытым насыщенным циклом в виде четвертичных солей обладают типичной никотиноподобной активностью, например, в нервно-мышечном синапсе (опыты проводились на крысах и цыплятах). Соединение (7.27, п=1) столь же активно, как и сам никотин, а эффект соединения (7.27, п = 2) в 2,6 раза выше, чем у никотина [Barlow, Hamilton, 1962].
