Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Резистентность насекомых, как правило, также возникает по механизму второго типа, чаще всего вследствие повышения уровня оксидазы со смешанными функциями [Casida, 1973], похожей на оксидазы эндоплазматического ретикулума человека (разд. 3.5). Это генетическое изменение приводит к появлению у насекомых резистентности ко всем основным типам хлорированных углеводородов, к фосфорорганическим пестицидам и карбаматам и в меньшей степени к некоторым новым пиретроидам и синергистам пиретрина [Tsukamoto, Casida, 1967]. Резистентность к фосфорорганическим пестицидам может быть связана также с уровнем фосфорорганической эстера-зы и в некоторых случаях глутатион-Э-трансферазы [Caisida, 1973].
У насекомых, особенно мух, существуют два основных типа резистентности к хлорированным углеводородам: один из них вырабатывается по отношению к ДДТ, другой — к дильдрину, хлордану и линдану. Резистентность к ДДТ у мух обычно связана с увеличением скорости превращения ДДТ (дихлордифе-килтрихлорэтана) (6.41) в неактивный ДДЭ (дихлордифенил-дихлорзтилен) в результате повышения уровня фермента «ДДТ-дегидрохлориназы» [Winteringham, Barnes, 1955]. Нормальные функции этого фермента неизвестны; по-видимому, в результате отбора возник мутант, синтезирующий его в большом количестве Линдан в организме мух, устойчивых к его действию, быстро превращается в водорастворимые серусодер-жащие соединения, вероятно, меркаптуровые кислоты [Bradbury, Standen, 1959].
Б. Увеличение синтеза ферментов-рецепторов. С этим связана широко распространенная резистентность малярийных плазмодиев к лекарственным веществам, действующим на дигидро-фолатредуктазу. Штаммы «Уганда (Пало-Алто)» и хлоридин-устойчивых Plasmodium falciparum содержат в 30—80 раз
296" больше этого фермента, чем чувствительные штаммы. Показано, что при этом сам фермент не изменяется, так как не меняется его сродство к молекулам ингибитора [Kan, Siddiqui, 1979].
При лечении лейкоза человека метотрексатом (4.47) злокачественные лейкоциты быстро приобретают к нему резистентность. При этом в лейкоцитах больных отмечают повышение уровня дигидрофолатредуктазы, которую блокирует метотрексат [Bertino et al., 1965]. В клетках саркомы и лимфомы мышей, устойчивых к действию метотрексата, 200-кратное увеличение количества этого фермента вызвано индуцированием активности генома метотрексатом [Alt et al., 1978]. Подробнее об амплификации генов см. Fox (1984) и Borst (1984).
6.5.3. Резистентность третьего типа: уменьшение синтеза ферментов
Резистентность опухолевых клеток человека к 6-меркапто-пурину может возникать вследствие исчезновения фермента, превращающего это пролекарство в терапевтически активный нуклеозид 6-тиоинозин-5'-фосфат-инозин-5'-фосфатпирофосфо-рилазы [Brockman, 1963].
В экспериментальных опухолях резистентность к 6-меркапто-пурину также возникает вследствие исчезновения фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, превращающего это пролекарство в активное начало [На'ггар, 1976]. Вероятно, по этой же причине резистентность к действию этого лекарственного вещества возникает и у больных лейкозами [Rosman, Williams, 1973].
Резистентность в результате потери вредной клеткой способности к превращению пролекарства в нуклеотид вследствие исчезновения соответствующего фермента возникает и к таким препаратам, как 8-азагуанин [Brockman et al., 1961] и 5-фторурацил.
Может развиваться и резистентность типа «исчезновения мишени», среднего между вторым и третьим типом. Так, например, резистентность Staphylococcus aureus к действию эритромицина, наблюдаемая в клиниках, связана с появлением специфичного для устойчивых штаммов фермента, метилирующего 50S субъединицу рибосом [Lai, Welsblum, 19711. У некоторых штаммов пневмококков, резистентных к сульфаниламидам, были обнаружены химические изменения фермента-рецептора дигидрофолатсинтетазы [Ortiz, 1970].
Широко распространенная резистентность крыс к действию^ антикоагулянта зоокумарина (9.40) возникает, вероятно, поэтому же механизму. Рибосомы животных, устойчивых к, его-действию, содержат меньше зоокумарина, чем рибосомы, обыч*-. ных особей, что вызвано заменой нормального белка другим, обладающим меньшим сродством к препарату [Martin, 1973].
Кроме упоминавшихся выше двух типов резистентности к
297" метотрексату, при лабораторных исследованиях был найден и третий тип. В этом случае, видимо, в результате отбора структура дигидрофолатредуктазы лейкозных клеток настолько изменяется, что фермент полностью теряет сродство к метотрексату, но свои нормальные функции в клетке продолжает выполнять. Трем типам устойчивости к метотрексату посвящен обзор Harper, Kellems (1981). Сообщается также и о некоторых случаях изменения фермента у разных типов комнатной мухи, устойчивых к действию фосфорорганических соединений и кар-баматов [Plapp, 1976]. Этим ферментом оказалась АХЭ, сохраняющая способность гидролизовать АХ, но потерявшая чувствительность к ингибиторам, связывающимся с этим ферментом в местах, отличных от мест связывания AX [разд. 13.3; O'Brien, 1971]. Однако в значительно большем числе случаев резистентность насекомых к действию фосфорорганических соединений и карбаматов связана с увеличением в ЭР количества оксидаз со смешанной функцией, разрушающих эти инсектициды, или (только в случае фосфорорганических соединений) — с увеличением количества неспецифической эстеразы или глутатионза-висимой алкил- (или арил-) трансферазы [Plapp, 1976].
