Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
В целом фармакодинамические средства менее специфичны, чем химиотерапевтические. Это обусловлено тем, что они могут воздействовать не на один, а на несколько рецепторов в организме, и напротив, разные фармакодинамические средства могут действовать на рецептор одного медиатора, например АХ. Поэтому они часто не могут радикально изменить течение заболевания и способны лишь приостановить или замедлить его развитие, а при длительном лечении возможны побочные эффекты. Казалось бы, химиотерапевтические исследования проще фармакодинамических. Однако при изучении действия химиотерапевтических средств необходимо проводить и фармакодинамические исследования с целью изучения побочного действия этих препаратов.
7.1. Поиск новых синтетических лекарственных средств
Фармакодинамические средства использовали еще в те далекие времена, когда люди жили племенами, но даже из лекарственных средств, известных в эпоху великих цивилизаций античности, лишь некоторые применяют до сих пор (опий, спорынья и белладонна). Прагматический характер философских воззрений Бэкона способствовал появлению в начале
17—735
304 JCVII в. фармакопей — книг, содержащих перечень наиболее важных лекарственных средств и установленных для них стандартов. Одной из первых была Лондонская фармакопея 1618г., ..включающая наряду со многими действительно ценными и ис-,пользуемыми до сих пор средствами много странных и бесполезных, таких как жир собак, угрей, аистов и ежей, экскременты разных животных и камни из мочевого пузыря больных. После выделения Serturner в 1804 г. в чистом виде алкалоида морфина внимание было обращено к выделению биологически активных веществ из растительных и животных тканей.
Вначале химический синтез не представлялся перспективным методом получения лекарственных средств. Однако после того, как Велер в 1828 г. синтезировал мочевину, в медицинскую практику вошел целый ряд органических соединений. После ряда неудач были найдены и стали применяться для ингаляци-•онного наркоза такие относительно простые вещества, как закись азота, эфир и хлороформ (1844—1847), что значительно расширило возможности хирургии, увеличив время проведения операций.
Началом современного подхода к поиску новых лекарственных средств явилось установление воспроизводимости биологических эффектов лекарственных веществ на лабораторных животных. Впервые это было установлено на примере средств для наркоза и после этого для клинических испытаний отбирались лишь вещества, проявлявшие максимальную активность в опытах на животных при отсутствии нежелательных побочных эффектов.
В период между 1860—1905 гг. интенсивно велись поиски •среди органических синтетических соединений снотворных лекарственных средств. Первые препараты представляли собой •относительно простые вещества — хлоралгидрат [Liebreich, 1869] и паралальдегид [Cervello, 1882], затем появились более сложные по структуре соединения и, наконец, был создан барбитал [Ficher, von Mering, 1903]. Возможности органиче ского синтеза того времени ограничивали не только ассортимент -самих седативных средств, но и спектр достижимого седатив-, ного действия [см. Mcllwain, 1957]. Это стало особенно ясно? после того, как были открыты разные типы нормального сна (и , их соотношения) и созданы лекарственные вещества, достаточно избирательно влияющие на разные отделы мозга.
В последней четверти XIX в. интенсивный поиск жаропони-s жающих препаратов, отдаленной моделью которых служил хинин, позволил создать целый класс мягких синтетических; анальгетиков, таких как ацетанилид [Cahn, Нерр, 1887], фенацетин (3.24), салицилат натрия, обладающий одновременно и противоревматическим действием [Buss, 1875] и, наконец, ацетилсалициловая кислота (аспирин) [Dreser, 1899].
Алкалоид кокаин, первый местный анестетик, был предложен Koller (при участии Зигмунда Фрейда) в 1884 г. К этому
:306 времени уже была осознана целесообразность и возможность получения простых аналогов природных соединений (разд. 7.3). Einhorn (1905) синтезировал местный анестетик новокаин, во многих отношениях превосходящий кокаин.
В последующие за этим 50 лет успехи в области химиотерапии значительно превзошли все то, что делалось в области фар-макодинамики, представляющей собой область значительно более сложную, чем химиотерапия. Лишь в последние несколько десятилетий количественный и молекулярный подходы к фармакодинамическим исследованиям привели к заметному прогрессу в этой области.
7.2. Некоторые общие фрагменты молекулярной структуры фармакодинамических лекарственных средств
К удивительным явлениям природы относится способность многих растений выделять лишний азот в составе молекул, воздействующих на нервы и мышцы позвоночных (т. е. на те-виды тканей, которые полностью отсутствуют у растений). Алкалоиды представляют собой типичные «отходы» метаболизма, растений; их накопление происходит только в легко отделяемых частях растений, таких как кора, листья и плоды. Большинство алкалоидов биологически инертно по отношению к млекопитающим: из 25 алкалоидов опиума только четыре проявляют действие на человека.
