Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
,Me
Cb
Никотин (и он фор маци о иная формула) (7.26)
(CH2)n-N+Me3
Упрощенный аналог никотина (7.27)
315" 7.3.5. Упрощенные аналоги тубокурарина
Первые попытки упростить молекулу тубокурарина привели! к созданию ряда полезных лекарственных препаратов.1 Различные алкалоиды при кватернизации приобретают! курареподобные свойства. Даже простые алифатический четвертичные аммониевые основания, имеющие хотя бы| одну метальную группу, обладают курареподобным дей-„ ствием. Однако для применения в хирургической практике! их активность недостаточно высока. Ing (1936) пришел к выво-; ду о том, что тубокурарин (2.6) и аналогично действующие четвертичные амины блокируют действие AX на концевую пластинку в нервно-мышечном соединении.
В 1948 г. было установлено, что вещества, содержащие два или более четвертичных атома азота, например декаметоний [1,10-бис(триметиламмоний)декан-дийодид] (7.28), вызывают нервно-мышечный блок [Paton, Zaimis, 1948; Barlow, Ing, 1948]. Тщательные исследования показали, что эти соединения в первый момент действуют подобно AX и вызывают деполяризацию, которую можно зафиксировать с помощью неполяризующихся серебряных электродов [Burns, Paton, 1951], и только во второй фазе они, подобно тубокурарину, длительно блокируют действие АХ. Подобным образом действует и суксаметоний (7.29) [Bovet, Bovet-Nitti, 1949]. Эти лекарственные вещества вызывают слабую мышечную контрактуру с последующей длительной релаксацией, обусловленной тем, что они прочно адсорбируются рецептором, препятствуя связыванию с рецептором выделяющегося АХ. В течение ряда лет при кратковременной анестезии в качестве миорелаксанта применяли декаметоний, позже предпочтение было отдано суксаметонию, так как из-за легкости гидролиза эстеразами сыворотки крови больного действие препарата быстро прекращается. Антидоты этих деполяризующих курареподобных агентов пока не известны, тогда как действие тубокурарина или галламина легко снимается прозерином. Еще одним агентом «самопрекращающегося» действия является дисульфид ИЭМ-632 (7.30), дисульфидная связь которого легко разрывается под действием цистеина [Хромов-Борисов, Гмиро, Магазаник, 1969]. Инактивация молекулы миорелаксанта ИЭМ-632 возможна также под действием и других восстановителей, способных разрывать —S—S-связь.
Одно из самых простых по структуре соединений, обладающих истинным тубокурариноподобным действием, галламин (7.31), не содержит метильных групп у атомов азота. В хирург гической практике в качестве миорелаксанта для общей анестезии используют другой препарат — атракуриум (3.19) (см. разд. 3.6). Декаметоний в настоящее время не применяют.
При исследовании гомологической серии бисониевых соединений, к которым относится и декаметоний, было показано, что его низший аналог гексаметоний (7.32) способен блокировать рецепторы AX в автономных ганглиях, что отличает его
316" о
I-{Me3N+-(CH2)10-N+Me3}r
Декаметоний йодид (7.28)
-+NMe3
MejN+- (CH2) а—О—С—СНг Me3N+-(CH2)2-О—С—CH2
Il
О
Суксаметоний (катион) (7.29),
-O-CH2—CH2—N+Et^1 D-О—CH2-CH2-N+Etj:
6—CH2-CH2-N+Et3 ИЭМ-632 Галламнн
(7.30) (7.31)
Me3N+-(CH2)6-+NMe3 Гексаметоннй (катион) (7.32)
от тубокурарина, у которого это свойство выражено слабо. Поначалу эти бисониевые ганглиоблокирующие препараты использовали в клинике для лечения гипертонической болезни, однако» в настоящее время врачи предпочитают, лекарственные вещества, блокирующие симпатические нервные окончания (например;, анаприлин), обладающие меньшими побочными эффектами.
7.3.6. Упрощенные аналоги физостигмина
Алкалоид физостигмин, известный также под названием; эзерин (7.33), блокирует фермент АХЭ (разд. 12.5) в синапсах типа нерв — нерв и нерв — мышца (см. табл. 7.1). Stedmarr (1926) пришел к заключению, что действие физостигмина обусловлено наличием метилкарбаматной группы и синтезировал простые фениловые эфиры моно- и диметилкарбаминовой кислоты. При этом было установлено, что для проявления активности в соединении необходимо присутствие основной группы, ионизирующейся при pH 7, поэтому в молекулу была введена четвертичная аммониевая группа. В результате этой работы в медицинскую практику вошел прозерин (7.34), заменивший физостигмин [ Aeschlimann, Reinert, 1931]. Прозерин лишен некоторых побочных эффектов физостигмина и является слабым агонистом АХ. Его широко применяют при миастении гравис — заболевания, характеризующегося мышечной слабостью, а также при послеоперационной атонии мочевого пузыря.
Многие более простые карбаматы и фосфорорганические соединения, обладающие способностью блокировать АХЭ, применяют при глаукоме, а также в качестве антигельминтных средств и инсектицидов (разд. 13.3).
317" Me
О
о
II
и
"Ч^о—С—NH Cl" (Me3N+
Me
O-C-N-Me2
JVie Me
Физостигмин
(7.33)
7.3.7. Упрощенные аналоги морфина
Морфин (7.35, а) — алкалоид, имеющий скелет морфинана! (7.36), его молекула по форме напоминает сандалии с ремнем, роль которого играет пиперидиновый цикл. В форме (7.36) циклическая система фенантрена (три конденсированных шестиугольника) помещена в плоскость кольца, в то время как: пиперидиновый цикл, отмеченный цифрами 9, 13, 14, 15, 16, 17,Ї направлен в сторону наблюдателя. Попытки получить простор аналог морфина оставались безрезультатными вплоть до 1938г., ¦когда Eisleb и Schaumann при поисках спазмолитиков получили л и д о л (7.37). У молекул морфина и лидола есть две общие черты: пиперидиновый цикл и четвертичный атом углерода в положении 13 в ядре морфинана.
