Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Молекулярная структура алкалоидов, используемых в медицине, содержит ряд общих групп атомов. Так, они включают в себя третичную аминогруппу, связанную цепочкой из двух или: трех (реже — четырех) насыщенных атомов углерода с другой аминогруппой (спиртовой или гидроксильной) или с ненасыщенным циклом, например (7.1), (7.2) и (7.3). Такие фрагменты присутствуют в молекулах лобелина, атропина, кокаина,, хинина, стрихнина, морфина и др. Эти сложные молекулы содержат и другие группировки, циклы и заместители, однако их фармакологическое действие несомненно обусловлено наличием общих указанных выше фрагментов, которые могут быть, частично включены в состав гетероциклического кольца, например, пиперидина (хотя для активности алкалоидов это значения не имеет). Если в молекуле алкалоидов содержится гидроксиль-ная группа, то она большей частью ацилирована. Молекулярная структура алкалоидов напоминает строение таких активных, азотсодержащих агонистов млекопитающих, как AX (7.4),. норадреналин (7.5), адреналин и гистамин (7.6).
R2N-CH2-CH2-NR,
.2
CH2-CH2-NR,
Фрагменты алкалоидов, ответственные за фармакологическую активность
(7.1)
(7.2)
(7.3)
18*
307? о
но
Me—С—OCH4-CHj—N+MesCl-
Il
НО
'CH-CH2-NH.
'2
Ацетилхолин ,(хлорид) (7.4)
ОН
Норадреналин (7.5)
N
"HN1
'CH2-CH2-NH.
Гистамин (7.6)
Кроме того, такие же фрагменты входят в состав многих .современных фармакодинамических агентов, особенно местных анестетиков, антигистаминных и противорвотных средств, транквилизаторов и препаратов, во многих случаях заменяющих атропин. Взаимное расположение атомов в этих группировках неслучайно. В 1935 г. в ходе исследований фармакодинамиче-ской активности соединений, в молекулах которых содержался тот же фрагмент структуры, связанный с различными ненасыщенными ароматическими и гетероароматическими циклами, Fourneau и Bovet были найдены новые и очень важные классы лекарственных препаратов—антигистаминные средства и нейролептики.
Все эти вещества, будь то алкалоиды, нейромедиаторы или современные синтетические препараты, действуют на несколько рецепторов, похожих между собой по химической структуре. При одинаковом специфическом биологическом действии структурное строение соединений, содержащих вышеупомянутые фрагменты, может сильно различаться. Так, местные анестетики могут относиться к любому из двух типов—(7.1) или (7.2), углеродная цепочка может состоять из двух или трех атомов, незамещенных или содержащих в качестве заместителей неболь-, ешие по объему группы, например метил. Это позволяет сделать ®ывод, что рецепторы позвоночных не обладают столь же высокой специфичностью, как многие ферменты по отношению к их субстрату [Ariens, 1960; Fastier, 1964].
Этот вывод подтверждает то, что лишь немногие фармакодинамические средства абсолютно биологически специфичны. Обычно результат действия фармакодинамических агентов заставляет предположить наличие преимущественного -взаимодействия с одним специфичным рецептором, но с другой стороны, их действие сопровождается рядом побочных эффектов, что указывает на взаимодействие с некоторыми другими рецепторами. Например, логично предположить, что каждое из шести следующих свойств лекарственного препарата — местноанесте-
:08 зирующее, антигистаминное, спазмолитическое, обезболивающее, холинолитнческое, а также способность продлевать рефрактерный период сердца — должно быть обусловлено его взаимодействием с особым рецептором. Однако каждое из семи следующих веществ: новокаин, мепирамин, папаверин, лидол, атропин, хинидин и спартеин, обладает всеми этими свойствами (хотя у каждого соединения одно из свойств выражено сильнее остальных). Поэтому можно предположить, что наличие этих общих свойств обусловлено способностью данных соединений выступать в некоторых тканях в роли антагонистов АХ, гистамина и, возможно, адреналина [Burn, 1950].
Хотя специфичность рецепторов не так высока, как специфичность ферментов анаболизма и катаболизма, все же она не уступает, по меньшей мере, специфичности микросомных мета-болизирующих ферментов (разд. 3.5). Так, в ганглиях никотин (но не мускарин) действует подобно АХ, а в постганглионарных парасимпатических синапсах подобно AX действует мускарин (но не никотин). Далее, специфичными антагонистами AX служат тубокурарин, избирательно блокирующий действие AX в нервно-мышечном соединении, гексаметоний — в ганглиях и атропин — в парасимпатических постганглионарных синапсах.
Даже если допустить, что рецепторы лишь умеренно специфичны, то и тогда возможно создание специфических лекарственных средств. Для этого следует: а) сочетать ионные (разд. 10) и липофильные (разд. 3.2 и 17.1) свойства соответствующих соединений таким образом, чтобы обеспечить наилучший доступ вещества к его месту действия и б) в состав молекул ввести такие блокирующие группировки, которые создавали бы сте-рические препятствия для взаимодействия с другим рецептором [Fastier, 1964]. В то же время необходимо сохранять максимально простую структуру лекарственного вещества, для того чтобы по возможности избежать появления побочных эффектов.
