Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Подобными простыми расчетами целесообразно пользоваться при оценке экспериментальных данных для того, чтобы представить себе соотношение лекарственного вещества и биологического объекта. Например, минимальная эффективная концентрация АХ, как было обнаружено в опытах на сердце лягушки, составляет 5Х Ю-19, т. е. всего 330 молекул в 1 мл [Boyd, Pathak, 1965]. Очевидно, эта величина близка к предельной физиологической чувствительности. Основатель гомеопатии Г. Га-неман утверждал, что терапевтический эффект разнообразных лекарственных средств проявляется при разбавлениях 1: IO60, что равнозначно нахождению одной молекулы вещества в сфере диаметром, равным орбите планеты Венера [Clark, 1933].
Примером усовершенствования тест-объектов, направленного на избегание большинства «мест потерь» лекарственного вещества, служит нервно-мышечное соединение. До недавнего времени его изучали на изолированных нервно-мышечных препаратах, содержащих большое количество весьма неоднородных мышечных и нервных клеток и посторонних структур. В 1957 г. была установлена возможность ионофоретического подведения лекарственного вещества от точечного источника на двигательную концевую пластинку портняжной мышцы лягушки. Такое введение AX вызывает кратковременное изменение потенциала на несколько милливольт [del Castillo, Katz, 1957]. Эта модель оказалась наилучшей для установления корреляций структура-активность в ряду лекарственных веществ, действующих на иервно-мышечное соединение.
23*
323» Развитие техники эксперимента позволяет устанавливать новые аспекты связи между структурой и биологической активностью лекарственных веществ. Например, Merritt и Putnam (1938), изучая вещества, способные подавлять электрогенные судороги, открыли новый противоэпилептический препарат фе-нитоин, в отличие от фенобарбитала не обладающий снотворным эффектом. Этот факт подтверждает необходимость применения различных физических измерений при проведении биологических экспериментов и поиске новых лекарственных средств (см. также разд. 6.2).
7.5. Механизм действия агонистов и антагонистов на рецепторы
Определение понятия «рецептор» см. разд. 2.1. Принято считать, "что для большинства химиотерапевтических агентов наблюдаемая физиологическая реакция возникает сразу же после связывания агента с рецептором и продолжается все то время, которое агент остается на рецепторе (за исключением случаев, когда клетка погибает). Это применимо и к фармакодинамике. Механизм действия некоторых фармакодинамических лекарственных веществ, например фосфорорганических соединений, заключается в ингибировании определенных ферментов. При этом в ряде случаев идентифицируется атом, с которым при блокировании рецептора ковалентно связывается лекарственное вещество (разд. 13.3). Однако чаще всего связь между лекарственным веществом и рецептором не является ковалентной и поэтому взаимодействие между ними осуществляется в соответствии с законом действующих масс и может быть описано уравнениями, выведенными Ленгмюром для изотерм адсорбции (разд. 8.1) [Gaddum, 1926]. Во всех этих случаях реакция ткани определяется долей специфических рецепторных групп, занятых лекарственным веществом. Это так называемая «простая оккупационная теория», действие большинства антагонистов описывается с ее помощью довольно точно.
Однако действие агонистов — лекарственных веществ, активирующих рецепторы, значительно сложнее. Структурные требования к агонистам гораздо жестче, чем к антагонистам. Действие агонистов, как, впрочем, и действие других лекарственных веществ, всегда связано с высвобождением химической энергии, запасаемой в организме в виде макроэрги-ческих фосфатов.
7.5.1. Сравнение химической и электрической проводимости
Не менее 80% известных фармакодинамических агентов действуют исключительно на нерв или нервно-мышечное соединение. Большинству нервных клеток присущи определенные структурные особенности, позволяющие выделить три основные обла-
324" Аксон мотонейрона
Синаптичесное нервно-мышечное соединение а
Ганглионарный синапс
6
Рис. 7.1. Соединение, образованное: а) нервом и мышцей, б) тремя нервами.
сти клетки: клеточное тело, дендриты и аксон. Обычно тело нейрона имеет сферическую или пирамидальную форму. Аксон отличается от дендритов не только строением, но и свойствами наружной мембраны и, как правило, длиннее и тоньше дендритов. В области синапса аксон расширяется, образуя на конце лресинаптическую бляшку, которая представляет собой передающую информацию часть контакта. Постсинаптическая мембрана, на которой расположены рецепторы, отделена от бляшки синаптической щелью, ширина которой обычно 20—40 нм. Скопление нейронов и нервных волокон могут образовывать нервные узлы — ганглии. На рис. 7.1 схематично представлены синапс нерв — нерв и нервно-мышечный синапс, в сущности подобные ДРУГ Другу [Eccles, 1965; Katz, 1966].
В среде, окружающей нейрон, концентрация ионов натрия значительно выше, чем во внутренней, тогда как во внутренней среде значительно выше концентрация ионов калия. Благодаря различию концентраций ионов по разные стороны цитоплазма-тической мембраны в нервных и мышечных клетках обычно возникает отрицательный потенциал («потенциал покоя») величиной от 50 до 100 мВ (по сравнению с внешним, принимаемым за 0). Таким образом, мембрана представляет собой как бы миниатюрную батарею с отрицательным полюсом внутри. При снижении потенциала говорят, что мембрана деполяризуется. Через такую липопротеидную мембрану возможен активный транспорт в обоих направлениях (разд. 3.2). Транспорт ионов натрия из клетки и ионов калия внутрь ее, в направлении, противоположном электрохимическому градиенту этих ионов, осуществляет внутренний мембранный белок — Ыа+/К+-АТФаза.
