Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Следует подчеркнуть, что при возникновении резистентности третьего и во многих случаях второго типа вредные клетки начинают шире использовать альтернативные биохимические пути.
6.5.4. Резистентность четвертого типа: увеличение образования
метаболитов
Резистентность четвертого типа наблюдается в тех случаях, когда организм в избытке синтезирует соединения — антагонисты лекарственного вещества. Так, резистентность стафилококков, пневмококков и гонококков к действию обычных концентраций сульфаниламидных препаратов вызвана повышенным уровнем синтеза ПАБ [Landy, Gerstung, 1944], выделенной хрома-тографически [Moss, Lemberg, 1950].
6.5.5. Перенос генов
Классическим примером переноса генов служит возникновение устойчивых к пенициллину пневмококков при культивировании чувствительных штаммов в среде с добавлением экстракта из резистентных пневмококков, при этом устойчивость сохраняется и при последующих пересевах. Было показано, что трансформирующим фактором в этом случае является фрагмент ДНК, содержащий бактериальный ген. Этот метод позволяет вырабатывать у клеток резистентность к действию лекарственного вещества в его отсутствие [Hotchkiss, 1951].
Переносом генов вызвано и инфекционное возникновение резистентности к действию нескольких лекарственных веществ.
298" Это явление в некоторых случаях приводит к неэффективности лечения тяжелых желудочных инфекционных заболеваний обычно высокоэффективными лекарственными препаратами. В I960 г. было впервые обнаружено, что в желудочно-кишечном тракте многие грамотрицательные бактерии содержат плазми-ду (т. е. внехромосомную переносимую молекулу ДНК), называемую также «R-фактором» или эписомой. Когда два вида бактерий, один из которых содержит «R-фактор», находятся в контакте, может произойти заражение второго вида «R-фактором», в результате чего резистентность от одного вида передается другому. К бактериям, между которыми возможен такой перенос генетического материала, относятся возбудители дизентерии, холеры, брюшного тифа, туляремии и чумы. Присутствие «R-фактора» часто служит причиной резистентности этих бактерий одновременно к сульфазину, стрептомицину, тетрациклинам и аналогам всех этих препаратов вследствие их химической инактивации. Плазмиды Е. coli передают бактериям способность инактивировать стрептомицин путем этерификации его молекулы адениловой кислотой [Takasawa et al., 1968], плазмиды Е. coli и Staph, aureus, кроме того, способны инактивировать левомицетин ацетилированием, а канамицин — фосфорилирова-нием [Doi et al., 1968]. I
«R-факторы» представляют собой частицы внехромосомного генетического материала, существующего независимо от действия лекарственных веществ. Одной из их основных функций является детоксикация чужеродных соединений аналогично функциям ЭР млекопитающих (разд. 3.5). Исследование банков бактерий показало, что эти плазмиды встречались у различных знтеробактерий задолго до начала применения антибиотиков столь же часто, как и у современных штаммов, чувствительных к действию этих препаратов, однако резистентность у старых штаммов встречалась значительно реже [Hughes, Datta, 1983].
Переносимая плазмидами резистентность к действию лекарственных веществ создает серьезные проблемы при лечении энтеробактериальных инфекций. Наиболее часто среди таких заболеваний встречаются бактериальная дизентерия и сальмо-неллез, зачастую связанный с пищевым отравлением и вызываемый примерно 1200 серотипами Salmonella (следует отметить, что брюшной тиф также вызывается Salmonella — S. typhi). С медицинской точки зрения проблема резистентности возникла в 1959—1969 гг., когда в Японии было установлена возникновение устойчивости Shigella к действию тетрациклинов, стрептомицина, сульфаниламидов и левомицетина. Эпидемия 1968—1969 гг., вызванная устойчивой к этим препаратам Shigella dysente'riae I, унесла в Гватемале более 12000 жизней ir распространилась на Мексику. В 1972 г. в Индии, Мексике и Вьетнаме были обнаружены аналогичные резистентные штаммы; S. typhi [Anon WHO, 1974].
О плазмидах и транспозонах см. Stutta'rd, Rozee (1979).
299" 6.5.6. Преодоление резистентности
Не существует общих методов преодоления резистентности, но кое-что в этой области сделано и может оказаться полезным в отдельных случаях.
Генетические мутации насекомых, в результате которых возникает резистентность к инсектицидам, обычно лишают их преимуществ в борьбе за существование. Поэтому прекращение применения инсектицидов часто приводит к исчезновению резистентных форм. Например, восстановление чувствительности комаров-анофелесов в Индии произошло после смены типа применяемых инсектицидов [Raghavan, 1969]. У злостных вредителей посевов паутинных клещиков, приобретших устойчивость к фосфорорганическим инсектицидам, оказалась повышенной чувствительность к пиретроидам [Chapman, Penman, 1979]. Выше отмечалось, что резистентность опухолей к 6-меркаптопу-рину связана с исчезновением гипоксантинфосфорибозилтранс-. феразы в опухолевых клетках; эти клетки не могут использовать гипоксантин, что, в свою очередь, повышает их чувствительность к действию метотрексата, ингибирующего синтез инозина [На'ггар, 1976].
