Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Распространение нервного импульса по нервному волокну —
325" сложный физико-химический процесс деполяризации мембраны нервного волокна (в самой нервной системе — для двигательного волокна либо в периферических органах — для сенсорного волокна). При возникновении нервного импульса (например, в основании аксона) трансмембранная разность потенциалов в, этом месте локально понижается, при этом на короткое время! повышается местная проницаемость мембраны для ионов нат-1 рия непосредственно перед областью с изменившимся потенций алом. Ионы натрия быстро входят внутрь нервного волокна,-изменяя в этом участке отрицательный внутренний потенциал мембраны на положительный. Это приводит к закрыванию натриевых каналов и открыванию калиевых, что позволяет ионам калия выходить наружу. Поток ионов восстанавливает потенциал внутри волокна до величины потенциала покоя. Все эти изменения происходят на небольшом участке нервного волокна, но вызванные ими потоки ионов деполяризуют следующий участок мембраны, и так далее. В результате нервный импульс, являющийся по существу кратковременным изменением мембранного потенциала («потенциала действия»), распространяется по волокну со скоростью, зависящей от диаметра волокна. Обычно скорость распространения нервного импульса изменяется в пределах от 0,1 до 100 м/сек-1 [Hodgkin, 1964].
Позднее было показано, что катионные каналы гигантского аксона кальмара могут блокироваться ионами водорода. Исходя из величин напряжения, требуемого для преодоления этого блока, было рассчитано, что прохождение катиона натрия по натриевым каналам контролируется двумя кислотами с рКа 4,6 и 5,8 соответственно [Wanke, Carbone, Testa, 1980].
Быстрый натриевый ток избирательно блокируется тетродо-токсином (7.46)—сферической молекулой пергидрохиназолина, содержащей высокоосновную гуанидиновую группу, выступающую из нее наподобие языка. В природе это соединение встречается в некоторых видах рыб, амфибий и моллюсков. Перекрывая натриевый ток, тетродотоксин блокирует генерирование потенциала действия, а следовательно, и его передачу. Так как передача импульса в синапсах при этом не нарушается, млекопитающие обычно погибают от остановки дыхания [Narahashi, Moore, Scott, 1964]. На транспорт ионов калия тетродотоксин не влияет.
CH2OH
326"
Тетродотоксин (7.46)
4-Аминопиридин (7.47) Гуанидиний — один из немногих катионов, способных, подобно иону натрия, вызывать потенциал действия [Watanabe et al.r 1967], поэтому логично предположить, что гуанидиновая перегруппировка тетродотоксина входит в натриевый канал, а остальная часть молекулы его закрывает. Сакситоксин — пергид-ропурин с двумя гуанидиновыми группировками (выделен из океанских одноклеточных динофлаггелятов) действует почти идентично тетродотоксину [Gage, 1971; Goto et al., 1965].
Более сильное гетероциклическое основание 4-аминопиридин (7.47) избирательно блокирует калиевые каналы, увеличивая тем самым приток ионов кальция при деполяризации нервных окончаний [Thesleff, 1980]. В последнее десятилетие в медицинскую практику вошли блокаторы кальциевых каналов в качестве сосудорасширяющих средств, например верапамил, нифеди-пин (разд. 14.2).
Говоря о нормальном возбуждении нервного окончания, следует заметить, что прохождение одиночного импульса вызывает лишь небольшое повышение внутриклеточного соотношения Na+: K+, в конечном счете восстанавливающегося до нормального (без изменения потенциала покоя) в результате транспорта ионов, требующего затраты энергии — так называемого «натрий-калиевого насоса» [Hodgkin, Huxley, 1952]. В состоянии покоя на мембране открыт только один из каналов — либо калиевый, либо натриевый (или оба закрыты). Оба канала одновременно могут быть открыты под действием вератридина или ДДТ [Baker, 1968], но каждый из них может быть блокирован независимо с помощью других ионов. В миокарде или гладкой мышце позвоночных катионы кальция замещают ионы натрия для поддержания входящего тока [Reuter, 1973].
В синапсе нервный импульс вызывает выделение из преси-яаптической мембраны незначительных количеств химического вещества — нейромедиатора (или синаптического медиатора). Медиатор диффундирует через синаптическую щель и вступает во взаимодействие с рецептором на постсинаптической мембране мышечной или нервной клетки. Действие медиатора прекращается в результате его удаления из синаптической щели, либо обратным захватом пресинаптическими структурами (например, норадреналин), либо ферментативным разрушением (АХ). В синапсе быстро восстанавливается исходное состояние и он может принимать новый импульс.
Идея химической передачи нервного импульса принадлежит Т. П. Эллиоту, высказавшему предположение о том, что симпатический нервный импульс вызывает выделение некоего агента, диффундирующего через синапс и занимающего определенное место на другой стороне [Elliott, 1905]. Позднее Генри Дейл предположил, что AX может играть роль медиатора в парасимпатической нервной системе [Dale, 1914]. И только в 1921 г. появились убедительные экспериментальные доказательства химической передачи нервного импульса |[Loewi, 1921], а в
