Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Тот факт, что действие местных анестетиков может быть частично подавлено действием высокого внешнего давления [Kendig, Cohen, 1977], указывает, по-видимому, на то, что мест-ноанестезирующее действие веществ зависит не только от их химической структуры [Metcalfe, Burgen, 1968]. Поэтому не удивительно, что по крайней мере одно из десяти взятых наугад
342" веществ обладает слабым местноанестезирующим действием, правда, с плохим терапевтическим индексом.
О местных анестетиках, механизмах их действия и клиническом применении см. Covino, Vassalo (1976).
7.6.3. Лекарственные вещества, действующие на периферические нервные окончания
Обоняние и вкус обусловлены раздражением сенсорных нервных окончаний. Раздражители могут быть электрическими, тепловыми или механическими. Вератрин и амидины раздражают нервные окончания в сердце и в легких, что приводит к рефлекторному снижению АД. Кроме этого факта, почти ничего не известно о химическом раздражении окончаний сенсорных нервов под действием лекарственных веществ, поэтому в терапевтических целях это явление не используется.
В противоположность этому о химическом раздражении двигательных нервов написано уже немало, введением в эту область может служить раздел 7.5 (см. также табл. 7.1).
А. Холинергические синапсы. Лекарственные вещества, действующие подобно АХ, но обладающие более высокой избирательностью и большей продолжительностью действия, как и соединения, пролонгирующие действие этого нейромедиатора за счет блокирования АХЭ, широко используются при сердечной аритмии, глаукоме, миастении гравис или для стимуляции деятельности мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта после операции. Об открытии некоторых лекарственных веществ этого типа рассказывается в разд. 7.3; разд. 12.6 посвящен результатам исследования агонистов, а разд. 13.3 и 12.5 содержат информацию об ингибиторах АХЭ.
Как уже упоминалось в разд. 7.3, известны два механизма блокирования действия AX в нервно-мышечном соединении: один — с деполяризацией, другой — без нее. Соответственно существуют два типа ганглиоблокаторов: одни (например, соли тетраэтиламмония, гексаметоний) блокируют рецепторы АХ, но не вызывают деполяризации, другие (например, соли тетрамети-ламмония) блокируют эти рецепторы и вызывают длительную деполяризацию [Paton, Perry, 1953]. В настоящее время клиницисты потеряли интерес к ганглиоблокаторам, так как отсутствие избирательности в их действии на симпатические и парасимпатические ганглии приводит к неприятным побочным эффектам. Вещества, обладающие таким типом действия, широко применяются в клинике в качестве миорелаксантов. Действие веществ, блокирующих постганглионарное выделение AX (например, атропин), обсуждается в разд. 7.3.
Существуют и другие ингибиторы, подавляющие синтез AX в двигательных нервных окончаниях. Примером может служить гемихолиний (7.53), в молекуле которого между гидроксильной группой и атомом азота легко угадываются элементы структуры
343" самого холина. Эти вещества, не нашедшие медицинского при* менения, препятствуют транспорту холина и тем самым лишают АХЭ ее субстрата. Действие этих веществ снимается холином [Birks, Macintosh, 1957].
Б. Адренергические синапсы (до сих пор используется термин «адренергические», введенный Dale, хотя правильнее было бы использовать термин «норадренергические»). За время, про* шедшее с момента опубликования первой работы Barger, Dale (1910), стали значительно более понятны многие фармакологические эффекты ?-фенилэтиламинов (использование символу «?» для обозначения положения заместителя в боковой цепи рядом с бензольным кольцом и «а» — для положения рядом с аминогруппой не имеет ничего общего с предложенным Алкви-стом разделением всех симпатических рецепторов на а- и ?-типы) (разд. 12.4). В разд. 7.5.1 уже упоминалось, что при достижении импульсом пресинаптического окончания начинается выделение норадреналина, передающего импульс рецептору. Этот эффект ограничивается в основном обратным захватом норадреналина пресинаптической мембраной. Значительно меньшую роль играют при этом ферменты МАО и КОМТ. Известны лекарственные вещества, способные блокировать обратный захват норадреналина за счет адсорбции вместо него на нервном окончании. Burgen, Iversen (1965) и Trendelenburg (1972) установили структурные особенности подобных соединений. Создается впечатление, что введение гидроксильной группы в положения 3 и 4 и а-метилирование способствуют захвату, в то время как О-метилирование, замещение по атому азота и ?-гидроксилиро-вание снижают его. Перечисленные структурные особенности заметно отличаются от тех, которые необходимы для взаимодействия с а- или ?-симпатическими рецепторами (разд. 12.4), что указывает на сложность установления соотношений «структура — активность» в этом классе веществ. Из всех соединений, блокирующих захват норадреналина пресимпатическими окончаниями, можно выделить метараминол (7.54), имеющий вчетверо большее сродство к рецептору, чем природный субстрат. Кокаин (7.11) и фенамин (9.44) также обладают подобным действием, хотя оно является лишь небольшой частью широкого спектра их биологического действия.
