Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Химические медиаторы в ЦНС насекомых изучены еще не полностью, однако известно, что AX и октопамин играют в них важную роль. В ганглиях насекомых нейромедиатором служит АХ, а в нервно-мышечном соединении — L-глутаминовая кислота [Usherwood, Machiii, 1968] — нейромедиатор, для которого до сих пор не найден избирательно действующий антагонист. Рецепторы нейромедиаторов надежно защищены селективно проницаемыми мембранами.
Основное действие ДДТ (6.41) заключается в стимуляции сенсорных, центральных и двигательных аксонов [Roeder, Weiant, 1948]. В отличие от фосфорсодержащих инсектицидов ДДТ не ингибирует АХЭ (разд. 12.3). Тем не менее общий эффект его действия заключается в существенном увеличении количества свободного АХ, по-видимому, вследствие выделения из связанной формы (например, из пресинаптических пузырьков) [Lewis, Waller, Fowler, 1960], т. е. не за счет ускорения синтеза AX [Rothschild, Howden, 1961], а в результате нарушения структуры аксональных мембран.
Молекулы инсектицида вклиниваются в №+-проводящие каналы и таким образом увеличивают натриевый ток, так как каналы не могут вернуться в закрытое, непроводящее состояние. В результате аксон все время поляризован, что приводит к его гибели вследствие гипервозбуждения. Ионы кальция, обладающие защитным действием на натриевые каналы, могут предотвращать подобный эффект ДДТ [Beeman, 1982]. Дейст-
1 Этот «отрицательный температурный коэффициент» свизан с образованием комплекса с переносом заряда бензольными кольцами ДДТ [Holan, 1971].
349" виє ДДТ ослабевает при повышении температуры1 и почти исчеі зает при температуре выше 30 °С [Guthrie, 1950]. Параллельна уменьшению активности снижается и способность блокировав натриевые каналы. Поэтому у теплокровных животных токсичеі ское действие ДДТ не проявляется (что очень важно, так Kaid ДДТ столь же ядовит для насекомых, как синильная кислота для человека). 1
Токсическое действие ДДТ (по сравнению с пиретрином II)] развивается медленно; сначала наблюдаются непроизвольный движения конечностей (но не крыльев) насекомых. Однакгі смерть наступает не вследствие изнеможения от этих движений! так как известно, что также быстро погибают и анестезирован, ные насекомые. Действие линдана и хлорированных инсектицидов группы дильдрина — альдрина, развивается еще медлен^ нее, причем отмечаются непроизвольные движения крьільеі (а не конечностей). ^ ч
Интоксикация, вызываемая ДДТ у насекомых, приводит к иЯ гибели при условии, что доза инсектицида достаточно велика! Тем не менее, если гибели не происходит из-за низкой дозы илй наличия резистентности, наблюдается вторичный эффект! а именно выделение избытка нейрофизиологически активного вещества, которое может выделяться также в результате дейст-j вия вибрации или электрошока. Источником этого эндотоксина^ часто являющегося причиной гибели насекомых, по-видимому^ служит вентральная цепочка [Sternburg, Chang, Kearns, 195? Природа этого вещества до сих пор не установлена, известной только, что это не АХ. Это же вещество вырабатывается прй; действии фосфорорганических инсектицидов, однако линда& такого эффекта не дает. >";
Механизм действия линдана (6.45) и хлорированных цикло-диенов группы дильдрина — альдрина, по-видимому, идентичей (но отличается от такового ДДТ). Они действуют на пресинан-тические холинергические образования в ЦНС насекомых, споч собствуя как спонтанному, так и вызванному выделению АХ, от избытка которого насекомые, вероятно, и погибают. Эти вещества не блокируют АХЭ (в отличие от фосфорорганических инсектицидов, см. разд. 13.3) [Веешап, 1982] и активность их не уменьшается при повышении температуры, как это имеет место для ДДТ.
Применение циклодиенов, в частности альдрина, дильдрина и эндрина, считается небезопасным. Линдан, напротив, обладает очень высокой избирательностью и не оказывает вредного действия на человека. Он включен в основные фармакопеи мира в качестве инсектицида, акарицида и ларвицида. Спиртовой: раствор линдана (0,2%) применяют местно для уничтожения головных вшей, а 1 % эмульсию — для лечения чесотки у человека. Применение ДДТ в медицине (с теми же целями) за последнее десятилетие значительно снизилось. Тем не менее следует отметить, что он вполне безопасен для человека, а государ-
350" ственные запреты на его использование связаны со способностью ДДТ накапливаться в пищевых цепях птиц и рыб, где он вмешивается в метаболизм кальция, нарушая образование скелета (разд. 3.5.3). В 1956 г. в США проводились исследования на добровольцах с добавлением им в пищу по 35 мг ДДТ на человека ежедневно (т. е. в 200 раз выше среднего поступления с пищей в то время в США). Ни у кого из добровольцев за 18 мес приема препарата не появилось никаких симптомов, связанных с этим веществом [Hayes, Durham, Cueto, 1956].
Рабочие, занятые на производстве ДДТ с 1945 г., во время работы вдыхают дозы во много сотен раз выше средних, но у них не проявляется никаких признаков плохого самочувствия. При обследовании 35 человек, подвергавшихся действию ДДТ в течение 11 —19 лет на одном из заводов в Калифорнии (производящем его постоянно с 1947 г.), не было обнаружено признаков каких-либо заболеваний, в том числе и рака, характерных для таких агентов. Было установлено, что накопление ДДТ в жировых тканях этих людей составляет от 38 до 647 промилле в сравнении с 8 промилле у населения; отмечалось также медленное накопление ДДТ в печени [Laws, Curley, Biros, 1967; Warnick, Carter, 1972]. Однако в опытах на мышах линии CFI (у 22% особей спонтанно возникают злокачественные опухоли печени) было показано, что при введении им с пищей 2 мг/кг ДДТ число опухолей увеличивается [Tomatis et al., 1972]. Увеличение дозы в десять раз вызвало образование злокачественных опухолей у животных линии Balb/C, не имеющих тенденции к их спонтанному образованию [Terracini et al., 1973].
