Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
В литературе есть данные, на основании которых можно предположить, что ингибиторы действуют путем подачи ионов хлора в клетку во время выхода из клетки ионов калия [Boakes et al., 1971]1.
Мозг — чрезвычайно сложный орган, и пройдет, вероятно, немало времени, прежде чем будут исследованы его нейромедиа-торы, все их функции и взаимодействия между ними. О клеточной биологии мозга см. Watson (1976).
Обзор химической фармакологии синапсов всех видов см. Triggle1 Triggle (1976).
7.5.2. Осиовиые гипотезы о механизме действия лекарственных веществ
В классической работе Clark (1937), основанной на применении изотерм адсорбции Ленгмюра (разд. 8.1), высказано предположение о том, что биологическое действие лекарственного вещества пропорционально доле рецепторов, занятых этим веществом, а максимальный эффект можно получить только в тех случаях, когда все рецепторы заняты лекарственным веществом. Эта простая «оккупационная теория» как нельзя более подходит для объяснения действия блокаторов (антагонистов). Но на основе этой теории оказалось невозможным объяснить кинетику действия на рецепторы агонистов — агентов, вызывающих положительную ответную реакцию: например, синаптического медиатора AX и бесчисленного множества его синтетических агонистов.
В 1937 г. Clark писал: «Действие AX определяется, по крайней мере, двумя независимыми факторами: во-первых, фиксацией вещества на определенном рецепторе и, во-вторых, способностью оказывать действие после фиксации».
Учитывая тот факт, что разные вещества вызывают отличные
1 В настоящее время установлено, что при действии тормозных медиато-рон (например, ГАМК) на синаптнческий рецептор изменяется проницаемость постсинаптической мембраны для ионов Cl- (см. Комиссаров И. В. Механизмы химической чувствительности сииаптических мембран. — Киев, 1986).— Примеч. ред.
332" по величине максимальные ответы, Ariens (1954) ввел понятия сродства и внутренней активности. Величина сродства определяет образование комплекса лекарственного вещества с рецептором, а внутренняя активность — величину физиологического ответа. Таким образом, антагонисты обладают лишь сродством к рецептору. Внутренняя активность — это постоянное свойство агониста, константа, определяющая величину физиологического ответа, производимого одним комплексом вещество — рецептор. Агонисты, вызывающие максимальный ответ, возможный в данной ткани, называются полными агонистами; вызывающие ответ меньше максимального — частичными агонистами. По Ari-ens (аналогично положениям теории Clark) максимальный ответ возможен только тогда, когда заняты все рецепторы, а абсолютная величина эффекта зависит от вещества и может изменяться от агониста к агонисту. Внутренняя активность вещества выражается отношением интенсивности биологического ответа к доле занятых рецепторов [Ariens, 1954, 1964].
Кривая доза — эффект описывается уравнением первого порядка как для лекарственного вещества, так и для рецептора. При этом между теоретическими И экспериментально построенными кривыми часто наблюдается близкое соответствие [Ariens, van Rossum, Simonis, 1957]. Эти авторы сравнивали внутреннюю активность различных лекарственных средств деполяризующего действия. Были построены кривые зависимости степени вызываемой веществами контрактуры мышцы от концентрации лекарственного вещества и обнаружено, что при достижении максимального эффекта (т. е. не увеличивающегося при дальнейшем повышении дозы вещества) сила мышечных сокращений различна для разных веществ. Дозу, вызывающую максимальный эффект, считали мерой сродства лекарственного вещества к рецептору. Обычно такие кривые представляют собой гиперболы (рис. 8.2).
Для понимания взаимодействия лекарственного вещества с рецептором традиционно подыскивали (явно) параллельное явление в энзимологии. Как известно, ферменты обладают независимыми друг от друга двумя типами специфичности: а) различные субстраты имеют разное сродство к рецептору и б) различные субстраты реагируют с разными скоростями. В 1957 г. Ariens высказал предположение о том, что внутренняя активность связана с константой, отвечающей за превращение комплекса «фермент — субстрат» в продукты (разд. 9.1, уравнение 3). Так как лекарственное вещество при взаимодействии с рецептором остается неизменным, то полагали, что оно катализирует расщепление комплекса рецептор — субстрат и что именно это расщепление вызывает ответную реакцию. Поэтому лекарственное вещество рассматривали как эквивалент кофактора в химии ферментов [Welsh, 1948]. Одновременно была выдвинута и другая подобная гипотеза: подход к рецептору открывается ¦агонистом, а закрывается антагонистом (аналогично идее Le-
3SS vine о действии инсулина, открывающего проходы в мембране, обычно закрытые для глюкозы [Levine, Goldstein, 1955]. Эта гипотеза послужила основой современных представлений о том, что агонисты вызывают конформационные изменения биоструктуры.
«Сложная оккупационная теория» Ariens была вскоре дополнена теорией Stephenson (1956). Используя новые точные данные о действии AX и гистамина на подвздошную кишку морских свинок, оценивая угол наклона кривой «концентрация — эффект», он обнаружил, что действие этих веществ не пропорционально количеству занятых рецепторов. Это позволило ему заключить, что: а) максимальный ответ может быть получен в. тогда, когда вещество занимает только небольшую (или вообще ничтожную) часть доступных рецепторов, б) интенсивность био-. логической реакции нелинейно зависит от числа занятых рецепторов, в) разные лекарственные вещества обладают разной способностью вызывать ответную реакцию и поэтому для достижения реакции одинаковой интенсивности они занимают разное число рецепторов. Это свойство лекарственных веществ Stephenson назвал эффективностью. Эффективность определяется как величина, обратно пропорциональная доле занятых рецепторов, необходимая для получения такой ответной реакции, которая составляет 50% от максимально возможной для данной ткани. Считают, что лекарственное вещество обладает высокой эффективностью, если оно способно при минимальном числе занятых рецепторов давать максимально возможную для данного органа ответную реакцию.
