Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Концепция внутренней активности Ariens в общем похожа на концепцию эффективности Stephenson, однако последняя использует большее количество данных для расчетов и представляется более обоснованной. Так, например, доза — это один иа параметров эффективности, поскольку все члены гомологического ряда могут вызывать максимальную активность, но при разных дозах. Stephenson расширил существовавшее ранее деление всех лекарственных средств на агонисты и антагонисты, введя третий класс — частичные агонисты. Это вещества, обладающие умеренной активностью при высоком сродстве к рецептору, они могут вызывать в соответствующем органе лишь слабую реакцию, но могут также мешать агонисту в полной мере проявить свою активность. Данные, приведенные в табл. 7.2, являются примером зависимости изменения эффективности и сродства к рецептору от структуры заместителя в гомологической серии холинергических (мускариновых) агонистов. К сожалению, эффективность многих фармакодинамических средств до сих пор не определена. Широко распространенная концепция «незанятых рецепторов» (рецепторов, остающихся свободными при таких концентрациях вещества, которые обеспечивают максимальный терапевтический эффект) логически продолжает концепцию Stephenson.
334" Таблица 7.2. Эффективность и сродство, сравнение активности ионов алкилтриметиламмония (холинергических, мускариновых агонистов) на подвздошной кишке морской свинки [Stephenson, 1956]
Алкильная группа
CJ S W (ч р. з а OJ Р. V К к О О о Z OJ Q
Эффективность 94 31 4,3 200 200 21 2,2 1,4 1,0 0,6
Сродство к рецеп- 0,2 0,6 1,6 3,8 8,Ь 19 41 63 110 190
тору XlO-3
Зная величины свободной энергии ассоциации ионов, можно» рассчитать равновесное расстояние между центрами двух зарядов. Свободная энергия равна работе, необходимой для удаления одного точечного заряда от другого на бесконечно большое расстояние. Затраченную работу можно вычислить по уравнению Кулона [Pressman et al., 1946]. Используя это соотношение, Burgen (1965) вычислил равновесное расстояние между четвертичным атомом азота AX и отрицательно заряженной группой рецептора, равное 0,329 нм [на основании различия свободной энергии взаимодействия AX (7.4) и диметилбутилацетата (12.66), рассчитанных по данным экспериментов на подвздошной кишке морских свинок]. Он показал также, что между рецептором и основным центром AX и его агонистов осуществляется более тесный контакт, чем в случае химически родственных, им антагонистов (по-видимому, вследствие более сильных ван-дер-ваальсовых взаимодействий «хвоста» нарушается взаимодействие «головы»). На этом основании было сделано предположение о том, что различие между агонистами и антагонистами заключается в более прочной связи агонистов с рецепторами, а следовательно, и в их способности вызывать конформационные изменения. Аналогичные расчеты были сделаны Belleaur Tani, Lie (1965).
Известно, что при увеличении OMM молекулы усиливаете» ее антагонистическое действие. Молекула антагониста всегда более объемна, чем молекула соответствующего агониста», и очевидно, что большая молекула может дольше удерживаться на рецепторе за счет образования дополнительных ван-дер-ва-альсовых связей, так как кинетическая энергия переноса молекулы, являющаяся важным фактором десорбции, не изменяете® С ростом ОММ.
При переходе от чистого агониста к чистому антагонисту можно выделить три стадии. Из ряда аминов, обладающих симпатомиметическими свойствами, в качестве примера чистого агониста можно привести эфедрин (12.12). Однако наличие у него тахифилаксических (тахифилаксия — десенсибилизация,, уменьшение чувствительности — равномерно снижающаяся ответная реакция на повторяющееся введение одной и той же-
335" Следует упомянуть также о других аспектах действия лекарственных веществ, связанных с конформационными изменения.- : ми. Многие тест-объекты под действием большой дозы агониста временно теряют чувствительность после отмывки лекарственного вещества. Время восстановления чувствительности постог янно для данной ткани и не зависит от используемого лекарственного средства. Можно утверждать, что потеря чувствительности определяется переходом комплекса агонист-рецептор (AR) в другое конформационное состояние (AR') и его последующей диссоциацией; при этом лекарственное вещество покидает измененный рецептор (R'), способный затем медленно возвращаться в исходное состояние (R) [Katz, Thesleff, 1957]. Изучение кинетики развития и восстановления чувствительности после десен-ситизации мышцы цыпленка и лягушки под действием холииер-гических лекарственных веществ показало, что физиологическое действие лекарственного вещества пропорционально числу рецепторов, находящихся в активной конформации [Rany, Ritter, 1970].
Родственным явлением является и эффект «метафилии»:
сродство рецептора к холинергическим антагонистам (тубоку-рарину, галламину) возрастает, если незадолго до их введения рецептор взаимодействовал с соответствующим агонистом (кар-бахолом) [Rany, Ritter, 1969], что объясняется тем, что под действием агониста происходит накопление формы (R'). с которой, предположительно, преимущественно связывается антагонист.
