Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Кроме того, ?-фенилэтиламины способны накапливаться в пресинаптических окончаниях и вытеснять норадреналин из депо в синаптическую щель. При быстром осуществлении этого
NH
Метарамннол (7.54)
Октадин (7.55)
344" процесса продолжительность действия лекарственного вещества ограничена определенным промежутком времени, так как запасы норадреналина в конечном счете истощаются. Эфедрин, действующий в основном по этому механизму [Schumann, 1961], успешно применяют при поллинозе. Препарат следует принимать по утрам, так как при дневном приеме его стимулирующее действие на ЦНС вызывает нарушение сна. На утро, когда запасы норадреналина в адренергических окончаниях восстанавливаются, новая доза эфедрина может оказаться для больного более полезной. (Эфедрин в отличие от норадреналина не разрушается в желудке, поэтому его можно применять перорально.) Фенамин (9.44) обладает и периферическими, и центральными эффектами, с преобладанием первых. Тирамин обладает только периферическим действием.
Сравнивая два вида эффектов, обсуждаемых в последних параграфах (ингибирование обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями и усиление выделения ими норадреналина) следует отметить, что несмотря на то что многие вещества, подобно метараминолу, тирамину и эфедрину проявляют оба эффекта, каждый из этих эффектов проявляется независимо. Другими словами, если вещества расположить в ряд по изменению интенсивности одного эффекта, то порядок соединений в подобном ряду для второго эффекта будет совершенно иным [Burgen, Iversen, 1965]. Тем не менее применение лекарственных веществ обоих типов приводит к временному повышению норадреналина у больного [Burn, Rand, 1958].
Вещества другого класса, накапливающиеся в пресинаптиче-ских окончаниях, вытесняют из депо норадреналин не быстрее, чем он может быть разрушен МАО. Примерами могут служить октадин (7.55), широко используемый в медицине при небольших повышениях АД для того, чтобы сначала блокировать, а затем медленно истощить запасы норадреналина [Boura, Green, і965] и более опасное средство—алкалоид резерпин, который в настоящее время применяют редко.
Многие ?-фенилэтиламины могут не только конкурировать с норадреналином в связывании с пресинаптическими окончаниями, но и высвобождаться при каждом нервном импульсе и активировать постсинаптические рецепторы, действуя тем самым как ложные медиаторы. Обычно их эффективность ниже, чем у норадреналина (как, например, в случае метараминола н а-метилдофамина), однако некоторые из них, особенно а-мети-1968]6НаЛИН' значительно эффективнее норадреналина [Kopin,
Известны и ложные медиаторы, которые не захватываются пресинаптическими окончаниями, но действуют на рецепторы так же, как норадреналин. Из них наиболее широко применяют «затон (7.51), в частности, при воспалении слизистых оболочек, Мезатон действует исключительно на а-рецепторы, в то время как изадрин (12.44) — только на ?-рецепторы, а сальбута-
345" мол (12.54) — лишь на один тип ?-рецепторов (подробнее см; разд. 12.4). V
• Действие некоторых депрессантов симпатической системы! например, ct-метилтирозина, не применяемого в медицине, oq новано на том, что они препятствуют синтезу норадреналина) В то же время такие как пропранолол (анаприлин) (12.56) конкурируют с норадреналином за постсинаптические рецепта ры и успешно используются в медицине для снижения повыше» ного АД (разд. 12.4).
Из всего вышесказанного ясно, что существует много различ ных механизмов действия адренергических аминов и это обус ловливает их широкое применение в терапии для разных ц©1 лей: как для повышения, так и для снижения АД; в качеств« стимуляторов ЦНС при нарколепсии; при насморке, астме і аллергии; для снижения аппетита и остановки кровотечения; Подробнее о выделении, захвате и метаболизме норадреналин! и его аналогов см. Iversen (1975), Schumann, Kroneberg (1977)? о стереохимии катехоламинов — разд. 12.1 и обзор Patel, Mil ler, Trendelenburg (1974). I
В организме человека большинство органов иннервируетск как Симпатическими, так и парасимпатическими нервами, кото* рые противодействуют друг другу. Поэтому действие «парасивд патомиметического» лекарственного вещества может заключать* ся либо в стимуляции парасимпатических, либо в блокирования симпатических рецепторов. H
Химическим аспектам нейрофармакологии посвящен ряд рай бот Triggle, Triggle (1976) и Cooper, Bloom (1982).
7.6.4. Лекарственные вещества, действующие на мышцы, і железы и другие органы
В то время как большинство рассмотренных фармакодина мических лекарственных веществ действует на нервные окончаі ния, эффекты большей части остальных препаратов проявляютсї на мышцах. Рассмотрим сначала роль природных агонистої в физиологических процессах. При достижении нервным импулы сом нервно-мышечного соединения (разд. 7.5.1) происходит вь» деление AX нервным окончанием, что заставляет концевую пла< стинку мышцы генерировать ток и передавать его внешнеі мембране соседних мышечных волокон. Они передают ее внутрг мышцы с помощью саркоплазматического ретикулума, являкн щегося резервуаром ионов кальция, удерживаемых с помощь« белка кальсеквестрина. Появление тока вызывает быстрое вы деление ионов Ca2+, стимулирующих сокращение мышцы за счеі связывания с белком, одним из компонентов тропониновог( комплекса. Связывание кальция вызывает выделение миозин! с последующим сокращением мышцы. То же самое происходи и при высвобождении AX или норадреналина соответственна
