Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
При внутримышечном введении в виде суспензии оказывает такое же действие, как кортизон-ацетат. При местном применении оказывает противовоспалительное действие. Применяют также в виде 1—2,5 °о-ной мази при аллергических дерматозах; в глазной практике применяют 0,2— 0,5%-ную суспензию (по 1—2 капли каждые 2—4 ч) или мазь (3—4 раза в день) при лечении кератитов, конъюнктивитов, иритов.
ALDOSTE RONUM
АЛЬДОСТЕРОН. ПР, 21-ДИОКСИ-Д4-ПРЕГНЕН-3120-ДИОН-18-АЛЬ
Н .0
НО ХС^
\/\
СОСНеОН
CgoHggOj
о
М. в. 349,23
Впервые выделен из желез надпочечников в 1953 г. Симпсоном с сотрудниками (Швейцария). Частичный синтез из лактона кортикостеронкислоты (I) осуществлен Эувом с сотрудниками в 1955 г. Лактон этот превращен в 3,20-бис-этиленкеталь (II), восстановлен литийалюминийгидридом до цик-лополуацеталя (III) и освобожден кислым гидролизом от этиленгликольных остатков:
О—СО О—СО
/\
СОСН.ОСОСН.
/\
/\
г°\
-ССН2ОСОСН3
(
о—снон
II
О о
ссн9он
Альдостерон
Шмидлин с сотрудниками (1955) осуществили частичный синтез альдо-стерона, исходя из диолэтиленкеталя (IV) Саретта окислением его до окси-
кетона (V). С помощью диэтилкарбоната ими получен кетоэфир (VI), алки-лированием которого CH3J и восстановлением продукта натрий-боргидрп-дом, а также циклизацией после щелочного гидролиза получен лактон (VII). Окислением хромовым ангидридом в пиридине кетогруппа регенерирована в положении I и реакцией с этоксиэтинилмагнийбромидом получен ацетиленовый карбинол (VIII). При последующем гидроксилировании в присутствии четырехокиси осмия и селективном восстановлении тройной связи в присутствии палладия была введена диольная группировка (IX). Окислением йодной кислотой получено производное ацетона (X), которое с помощью трехбромистого фосфора или тионилхлорида превращено в непредельный альдегид (XI).
При гидрировании с палладием получен изомер (XII), который действием бензойной кислоты и триэтиламина, в кипящем ксилоле, циклизован с образованием производного А 5 16-прегнадиена (XIII). При дальнейшем гидрировании с палладием была удалена А 16-двойная связь и полученный кетон (XIV) сконденсирован с диметилоксалатом до глиоксалата (XV). Йодированием и последующим метанолизом получен йодкетон (XVI), из которого ацетатом калия в ацетоне и последующим кислым гидролизом уксусной кислотой получен лактон 21-ацетата рацемической кетостерон-18-кислоты (XVII). При дезацетилировании хлорной кислотой образующийся оксикетон (XVIII) был переведен в 3,20-бис-этиленкеталь (XIX). Восстановлением литийалюминийгидридом получен 3,20-бис-этиленкеталь альдостерона (IV) и кислым гидролизом — рацемический альдостерон:
/\ /\
НО
но
он
н
/ \ ./ \
н
л
СО(ОС2Нг>).
V
с,нхоо
/\
°ч
o/X/'V
СООС.Н,
/\/Чо
CH3J
КаВН4
/\
/\
=0 СН8 i=<
сн,е=сн<
—о
он
СгО;
C2H5OC=CMgBr
о-
/\
VI
=о
сн3
CH»i=CH.
VII
о—;=0
Г°\
Lq/n/V'
С~С—ОС„Н5 0s0‘
он
_°\
-q/X/V'
сн3
I
- СН2С(ОН)СН2ОН г СН=СНОС2Н5 —
ОН
VIII
IX
/\
-О-
о— =0
о-
/\ с СНХОСНз \ /X
СН=СНОС2Н5 РВГЛ с
:0
ОН
LqX/V'
СН2СОСН;
/Х^СНС f хн
XI
ш
Pd
о
\
/\
с
~о
СН.СОСН. с6н5соон \
о
/V сн>с<н XII
(СчН^зК
О- =ю
ч/\
с
сосн,
\
О- —О
\ /
с ° 1
сосн,
/\/ \/ XIV
о— —О
соосн3 ч 1 \ /\
соосн? с D
Н XIII
СОСН,СОСООСН3 h
/ч/\/
XV
О- =0
С D
COCHJ
СНоСООК
о-— =о
/\ СОСН2ОСОСН8
нсю4
XVI
XVII
\
1 D
/\у
СОСНоОН
/\
*-0,
)— =0
/\
/ о
ССНоОН
XVIII
XIX
С помощью микробиологического 21-гидроксилирования удалось этот синтез существенно укоротить и долучить оптически активный (+) альдо-стерон (Витер с сотрудниками, 1956). Так, кислым гидролизом рацемического этиленкеталя (XIV) прогестероновое производное (XX)
/\
)— =о
/\
СОСН,
XX
o/w
с помощью микроорганизма Ophiobolus herpotrichus гидроксилировано в позиции 21, причем реагировал только один из обоих антиподов, в результате чего получен чистый лактон (+) кортикостерон-18-кислоты (XVIII). Затем через оптически активный промежуточный продукт (XIX) и (IV) он переведен в (+) альдостерон.
Альдостерон — бесцветные кристаллы, т. пл. 164—169 (гидрат пла вится при 105—112°, причем плав вновь затвердевает и вторично плавится при 155—165°, [а]В° 165° ± 10° (с-0,1, СНС13).
Альдостерон приблизительно в 100 раз активнее дезоксикортикосте-рона и известных минералкортикоидов. При адиссоновой болезни он действует в дозах в 20—30 раз меньших, чем дезоксикортикостерон. 21-Моноацетат альдостерона в 1,25 раза и диацетат в 136 раз менее активен, чем альдостерон (Симпсон с сотрудниками, 1953—1955).
628
PREDNISONUM
ПРЕДНИЗОН. МЕТИКОРТЕН. Ды-ПРЕГНАНДИЕНДИОЛ-17а, 21-ТРИОН-
З.П. 20 ИЛИ Д‘-ДЕГИДРОКОРТИЗОН
о
ОН
СОСН2ОН
М. в. 358,44
с21н2в05 О
Синонимы: Decortin.
Получают из кортизон-ацетата микробиологическим путем с помощью Mycobacterium и Bacillus megatherium. При этом происходит дегидрирование и дезацетилирование.
Преднизон—белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, т. пл. 227° (с разл,), не растворим в воде, мало растворим в хлороформе, в метиловом и этиловом спиртах. [ос]|Г 168—176° (с=0,5, диоксан). Фенилгидразинсульфат в метанольном растворе вызывает желтую окраску; концентрированной серной кислотой окрашивается также в желтый цвет (в отличие от преднизолона). При нанесении этого раствора на белую фарфоровую пластинку и рассматривании в ультрафиолете наблюдается желтовато-зеленая флуоресценция (отличие от кортизон-ацетата).
