Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Чистоту препарата определяют по отсутствию галогена (проба Бейль-штейна), потере в весе (не более 0,5% при высушивании до постоянного веса при 100—105°), золы, семикарбазона кортизонацетата (минерализованный концентрированной серной кислотой в присутствии пергидрола препарат с реактивом Несслера в щелочной среде не должен обнаруживать более интенсивной окраски, нежели эталон на аммиак, приготовленный с теми же реактивами по ГФ1Х).
Кортизон-ацетат количественно может быть определен по оптической плотности при реакции с антроном 1 в концентрированной серной кислоте.
Кортизон-ацетат растворяют в абсолютном спирте (примерно 1 мг
в 1 мл), часть раствора доводят до объема в 2 мл абсолютным спиртом, при-
___i
Антрон — ЭДО-дигндро-Э-кетоантрацен, строения:
О
бавляют2 мл реактива (0,2%-ный раствор анилина в 96%-ной серной кислоте) и спустя 1 ч оптическую плотность определяют при 480 ммк спектрофотометром.
Хранят с предосторожностью (список Б), в стеклянных, хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте. Высшая разовая доза — 0,15 г, суточная —0,3 г.
Применяют внутрь и внутримышечно при ревматизме, подагрических, инфекционных и псориатических артритах, бронхиальной астме, острых лейкозах и других заболеваниях. Детям кортизон назначают внутримышечно, начиная с 0,05 г 2 раза в день. Выпускают в порошках, таблетках по 0,025 и 0,05 г, флаконах по 5 и 10 мл суспензии, содержащей 25 мг в 1 мл.
ПРОИЗВОДНЫЕ И АНАЛОГИ КОРТИЗОНА
Синтез и изучение аналогов и производных кортизона привел к ряду интересных соединений, получивших применение в медицине. К ним относится гидрокортизон (I), преднизон (II), преднизолон (III) и др.:
НО
ОН
-,СОСН2ОН
О
ч/\
он
СОСН2ОН
о
г\г\/
//\/\/\/
II
он
\/\
о он
сосн2он
о
III
Гидрокортизон (I) оказался несколько более активным, чем кортизон; 2/3 его дозы соответствуют примерно 1 дозе кортизона. Преднизон (II) активнее кортизона в 3—5 раз, а преднизолон (III) по действию близок к преднизону. При замене пятичленного кольца (D) кортизона на шестичленное активность уменьшается на 30—60%. Пониженную активность обнаруживает и 19-норкортизон, строения:
О
Ч/\
ОН
СОСН2ОН
При введении а-метильной группы в положение 16 активность возрастает примерно на 50% (Хогг); аналогично 2-метилкортизон в несколько раз активнее кортизона. 2-Метил гидрокортизон в 10 раз выше активности гидрокортизона. Введение галогена в кортизон или гидрокортизон повышает их физиологическое действие (Хогг, Фрид и Сабо); 9-фторпреднизолон по Хоггу в 50 раз активнее преднизолона. Введение фтора в другие поло-
624
жения молекулы гидрокортизона резко усиливает их действие. Еще более активен ацетат 6а, 9а-дифтор-16а-метилпреднизолона, который в 700 раз активнее гидрокортизона. Кортизон и его аналоги широко применяют при лечении ревматоидных артритов. Больные, прикованные к постели, приобретают способность двигаться; острые боли исчезают, но терапия кортизоном, однако, не уничтожает причину заболевания, и боли иногда возникают вскоре после прекращения приема кортизона или кортизоноподобных препаратов. При длительном их применении возникает остеопороз.
Н YDROCORTISONUM
ГИДРОКОРТИЗОН. 17-ОКСИКОРТИКОСТЕРОН 4-ПРЕГНЕН-11Р, 17а, 21-ТРИОЛ-3,20-ДИОН
НО ОН
СОСН2ОН
1\/
О
С21Н30О,
М. в. 346,24
Синонимы: Cortisol, Cortril, Hydrocortal и др.
По химическому строению гидрокортизон отличается от кортизона наличием при Сп-гидроксильной группы (вместо карбонильной). Получают биохимическим путем, полусинтезом из кортизона или чисто химическим
путем.
Биохимическим путем получают окислением вещества S Рейхштейна с помощью Curvularia lanata с 40%-ным выходом (1955) или из прогестерона (1954).
Полусинтетическим путем получен различными методами.
Хорошие выходы достигнуты при взаимодействии кортизона (I) с эти-ленгликолем в присутствии n-толуолсульфокислоты; образующийся 3,20-бис-этиленкеталь (II) восстанавливают Li А1Н4 до вторичной спиртовой группы при Сп> после чего обе этиленгликолевые группы гидролитически распадаются и ацетилированием получают вещество S (III):
О
\/\
ОН
XOCHgOH
СНоОН
1
СН2ОН
CHsC6H4S03H
—О
ССН „ОН
L.1 А1Н4
II
но
\/\
он
СОСН2ОН
III
Новые полусинтетические методы описаны Оливето с сотрудниками (1953—1956), которые исходили из прегнан-lljJ, 17а-диол-3,20-диона, де-зоксихолевой кислоты или из прегнан-Зос, 11(3, 17а-триол-20~она. Из по-
следнего получен гидрокортизон-11-формиат-21-ацетат, который после гид-' ролиза обеих эфирных групп привел к желаемым результатам.
17Тидрокортизон — белый кристаллический порошок, т. пл. 217— 220°, [ос]Б° = + 167° (этанол), мало растворим в воде. Применяют для тех же целей, что и кортизон. Растворы готовят на изотоническом растворе натрия хлорида или на 5—10%-ном растворе глюкозы из расчета 0,2 мг гидрокортизона в 1 мл.
Hydrocortisoni acetas — гидрокортизон-ацетат — белый кристаллический порошок, т. пл. 223—225°, не растворим в воде. Получают ацетил и-рованием гидрокортизона. При кислотном или щелочном гидролизе образуется наряду с гидрокортизоном уксусная кислота.
