Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
В 1936 г. Бутанандт, а также Ружичка с помощью гриньяровского синтеза получили впервые 17-этилтестостерон; этот продукт оказался слабым эстрогеном и неактивным в отношении теста Клауберга. Более важными оказались производные ацетилена и, в частности, 17-этин ил тестостерон, строения:
ОН
/\
C-CH
названный прегнином.
PRAEGNINUM. AETHISTE RO NUM PH. 1.
Af. e. 312,46
ПРЕГНИН. 17-а-ЭТИН ИЛ ТЕСТОСТЕРОН.
Д М7-ЭТИНИЛАНДРОСТЕН-3-ОН-17-ОЛ
021^28^2
Синонимы: Nalutron, Oraluton, Proluton С.
Получают конденсацией 3-ацетата дегидроэпиандростерона-17 с ацетиленом в присутствии изобутилата калия (получаемого из изобутилового спирта и едкого кали, в присутствии толуола при 20°). По окончании реакции смесь нейтрализуют разбавленной серной кислотой, толуол отгоняют с водяным паром и осадок промывают водой и спиртом.
Полученный таким путем 17-этиниландростендиол-3,17, подвергают по Оппенауэру окислению-восстановлению и, после отгонки толуола и извлечения эфиром, перекристаллизации из смеси хлороформа и абсолютного спирта (2 : 1):
ОН
/\
=0
/\
HC—CH
АсО
(CH3)f>CHCH2OK
Толуол
/\
ОеееСН
0jM\/
Прегнин — белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха, т. пл. 268—274°, не растворим в воде, мало растворим в спирте и ацетоне, хлороформе и в пиридине, [а]^° 28—32° (с = 0,5, смесь равных
объемов 95% спирта и хлороформа). Удельный показатель поглощения Е\%см (с = 0,001,95 -ный спирт, при А, = 241 ммк). С гидрохлоридом гидрокси-
ламина в присутствии ацетата натрия в среде метилового спирта образует оксим, который, после перекристаллизации из 70%-ного метилового спирта, плавится при 226—232°. Раствор в концентрированной серной кислоте при разбавлении водой и прибавлении хлороформа окрашивает последний в красный цвет.
Чистоту препарата определяют по отсутствию примесей (сульфатная зола не должна превышать 0,1%, а потеря в весе при высушивании до постоянного веса при 100° —0,5%).
Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, з сухом месте, защищенном от действия света. Высшая разовая доза — 0,015 г, суточная —0,05 г.
Применяют по 2 таблетки (по 5 мг) 3 раза в день; он в 5—6 раз менее активен, нежели прогестерон. Особенностью прегнина является его свойство сохранять активность и оказывать терапевтическое действие при приеме внутрь, особенно сублингвально.
ДРУГИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПРЕГНИНА
При гидрировании двойной связи прегнина или замене карбонильной группы гидроксильной активность утрачивается, но при расширении пятичленного цикла D до шестичленного — D-гомопрогестерон обнаруживает почти такую же активность, как и прогестерон. Синтез D-гомопрогестерона представляет собой точное повторение синтеза прогестерона из 3-ацетата Дегидроэпиандростерона-17. При действии на последний (I) синильной кислоты получен оксинитрил (II), который восстановлением литийалюми-нийгидридом превращен в оксиамин (III) и при обработке азотистой кисло-
той в гомодегидроэпиандростерон (IV). С помощью реакции Оппенауэра и др. (IV) Превращается в D-гомопрогестерон (V):
/\
АсО
=0
/\
/\
ОН
HCN
Ч/ч/
АсО
JCN
UAlH4
\/ч/ 11
/\
/\
НО
ОН
CH2NH2
/\
hno2
О
II
/\
\/ч/ 111
НО
СОСН.
IV
/\
СОСН,
V
VI
Превращение III в IV под влиянием азотистой кислоты является известной перегруппировкой Демьянова. Не только замена пятичленного цикла на шестичленный, но и удаление С19-метильной группы не изменяет гормональных свойств; активность молекулы повышается и 19-норпрогестерон (VI) в 7—8 раз активнее прогестерона.
При синтезе 19-норпрогестерона исходят из метилового эфира эст-рона (VII) и боковую цепь образуют аналогично предыдущему. Действием реактива Гриньяра на нитрил (VIII), образующийся в результате дегидратации оксинитрила (II), получают после гидрирования кетон (IX). При восстановлении ароматического кольца (Л) литием в жидком аммиаке восстанавливается и карбонильная группа (IX), но гидролиз образовавшегося винилового эфира (X) приводит к а,р-непредельному кетону (XI), который при окислении хромовым ангидридом переходит в 19-норпрогестерон (VI):
/\
=0
/\
HCN
.ОН
^CN
СН,0
VII
сн,о
Ч/\/
и
—Н20
/\]
CN
/\
CHgMgBr
СОСН.
СН,0
Ч/\/
н
VIII
/\
-сосн.
CH*°v\/
IX
Li, NHS C2H5OH
/\
НО
\/
сосн,
снонсн,
СгО,
XI
Исходя из метилового эфира эстрона, был получен по нижеприведенной схеме 19-норпрегнин (норлутин), оказавшийся в 3—4 раза активнее прегнина с транс-сочленением колец В/С и C/D
/\
=0
/\
-О
СН,0
Спирт
Н20. | Н |; Сг08. СНзСООН
0^V\/
он
/\
С=СН
СН3СН(ОС2Н5)г, | Н |; НС=СН
4
19-Норпрегнин
В 1957 г. Эренштейн в США получил 19-норпрогестерон с цис-сочленением колец С/D и a-положением боковой цепи (-COCHg) строения:
СОСН*
О
Его активность оказалась в 8 раз выше активности прогестерона. Этот факт заслуживает внимания, так как ранее принималось, что стероиды с цис-сочленением колец С/D являются неактивными. Для получения 19-нор-прогестерона ацетат строфантидина (I) окислялся перманганатом калия в щелочной среде и образовавшаяся за счет «лактонного» кольца с одной стороны и альдегидной группы с другой кетокислота (II) самопроизвольно замыкалась в лактон (III). При обработке последнего перекисью водорода, в присутствии щелочи, боковая цепь окислялась до карбоксильной группы, причем под влиянием щелочи происходила инверсия у С17, в результате чего получилась кислота (IV). При действии хлористого водорода на (IV) наступала дегидратация с образованием V, а при последующем гидрировании получалась кислота с ^^-сочленением колец С и D (VI). При нагревании до 200° удалялись ангулярные — ОН группа при С14 и СООН —
