Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
CO RTISONIJM АСЕТ 1CUM. СО RTISON1 ACETAS
КОРТИЗОН-АЦЕТАТ. 11-ДЕГИДРО-17-а-ОКСИКОРТИКОСТЕРОН-21 -АЦЕТАТ Д<-ПРЕГНЕНДИ0Л-17а, 21-ТРИОН 3,11, 20, 21-АЦЕТАТ
0=
СОСН2ОСОСН3 ОН
о
а3н30о
м. 8. 402,5
Синонимы: Adreson, Cortisyl, Cortone.
Описаны многочисленные методы синтеза; из них практический интерес имеют лишь те, которые приводят к значительным выходам. Всего целесообразнее исходить из прогестерона, который с помощью микробиологического окисления превращают в 11-оксипрогестерон и затем окислением в кортизон:
ОН ОН
СОСН,
ч/\
Rhizopus
nigricans
СОСН,
Окисление
(СН.СОЬО
о
он
Чч/\
сосн»он
о
Петерсоном с сотрудниками (1953) было показано, что для синтеза кортизона целесообразно использование вещества S Рейхштейна (I), которое при окислении превращают в 11-эпигидрокортизон (И); при окислении ацетата последнего образуется кортизон (III):
ОН
СОСН2ОН
ОН
О
Rhizopus
nigricans
О
/\
г\г\/
он
СОСН2ОН
II
о
он
СОСН2ОСОСН.
Окисление
(СН3СО)оО
of\S\S
III
Вещество S Рейхштейна не получило медицинского применения, но оказалось важным для синтеза кортизона. Еще в 1937 г. автором было показано, что оно может быть синтезировано из дегидроэпиандростерона по схеме:
ОН
/\
;=0
НО
CH2^CHCHgMgBr
но
\/V
СН»СН=СН,
Окисление по Оппена\эру
11
ОН
/\
сн2сн=сн.
РОС18
Пиридин
\
он
=СНСН=СН2 OsOi
Н20
/\/
IV
\
он
CHOHCHOHCH2OH HJOj
\
он
-снонс/J пир»*™
н *
V
/|\/
он
сосн2он
oWV
VII
Вещество S
Как следует из схемы, необычным является образование диена (IV), который возникает в результате дегидратации (II), и перегруппировка (V) в (VI), под влиянием пиридина, открытая еще в 90-х годах Лобри-де-Брюи-ном на примере глицеринового альдегида, изомерирующегося в диоксиаце-тон.
Синтез кортизона осуществлен также по методу Н. Н. Суворова из прогестерона (I) с применением микробиологических реакций.
С помощью плесневого грибка Rhizopus nigricans [I] окисляют до И а-оксипрогестерона (II) и двойную связь при С4 гидрируют в присутствии палладия, осажденного на кальции карбонате, при обычных условиях в среде пиридина до образования прегнанол-Иос-диона-3,20 (III). Последний подвергают окислению бихроматом калия в присутствии серной кислоты и образовавшийся прегнантрион-3,11,20 (IV) вновь восстанавливают в пиридиновом растворе боргидридом натрия. При выливании в охлажденную разбавленную соляную кислоту выделяется прегнанол-За-дион-11,20 (V). С целью получения прегнандиол-За, 17а-диона-11,20 (VIII), прегнанол-3 а-дион-11,20 (V) подвергают кипячению с уксусным ангидридом и получают енолацетат (VI), который окисляют надфталевой кислотой. Образовавшуюся окись (VII) гидролизуют 1%-ным водно-метанольным раствором едкого натра и продукт реакции-прегнандиол-За, 17а-дион-11,20 (VIII) извлекают хлороформом.
Бромирование (VIII) производят диоксандибромидом, в результате чего получают 21-бромпрегнан-диол-За, 17ос-дион-11,20 (IX). Окисление
(IX) производят бромсукцинимидом в метаноле при обычной температуре; при этом образуется 21-бромпрегнанол-17а-трион-3, 11,20 (X). Для получения ацетата дигидрокортизона (XI) 21-бромпрегнанол-17а-трион-3,11,20
(X) нагревают в диметилформамиде с безводным ацетатом натрия и продукт реакции высаживают водой.
Бромирование ацетата дигидрокортизона (XI) производят диоксандибромидом в диметилформамиде в присутствии катализатора л-толуолсуль-фокислоты и полученный бромид (XII) высаживают водой. Превращение бромида (XII) в семикарбазон кортизон-ацетата (XIII) производят обработкой семикарбазидом в смеси хлороформа и третичнобутилового спирта. При растворении последнего в уксусной кислоте и действии пировиноград-ной кислоты происходит пересемикарбазирование и образуется кортизон-ацетат (XIV):
ОН
/\
СОСН
0/Ч/Ч/
ОН
Ч/Ч
/\
СОСН
СОСН,
[Н]*
Pd
СОСН;
NaBH-
H0S04
ш
о
ч/ч
СОСН.
с/'ч/ч//
о
ч/ч
(СН3С0)-.,0
ОАс
I
/ч/ч/;
=ссн
3 /Чсоон
\/Со3н
НО'
АсО
V
VI
О
Ч/Ч
/Ч
ОАс
7CCH.
О
ОН
Ч/Ч
О**
NaOH
СОСН;
'Ч/
О О-Вг*
АсО'’
НО-*
VIII
о
ч/\
/ч
он
СОСН2Вг
о
/Ч/;Ч/
СН,СО)*\Вг
ОН
СОСН2Вг
ч/
CH3COONa
но**
IX
о/Ч/Ч/
о
он
СОСН2ОАс
О
'Ч/Ч
О О• Вг2
UI
/\
он
СОСН.ОАс
/\А\У
FUNNHCONH*
XI
О
ОН
СОСН»ОАс
XU
/\|/\/ \/
СНзСОСООН
h2ncohnn^\^\/
XIII
О ОН
Ч./\ — СОСН.ОАс
/\ /N/1 \/
оГХ/'Ч/
XIV
Кортизон-ацетат — белый или белый с желтоватым оттенком порошок, т. пл. 235—245° (с разл.), нерастворим в воде, мало растворим в спирте и в ацетоне, растворяется в хлороформе, вращает плоскость поляризации вправо, [а] 2?° 178—194° (с=0,5, ацетон). Удельный показатель поглоще-ния Е\% = 390± 10 (с = 0,001, 95% спирт) при Х = 238 ммк, При нагревании до 70° метанольного раствора препарата с раствором фенилгидразин-сульфата возникает желтая окраска, а при щелочном гидролизе спиртовым раствором едкого кали и прибавлении серной кислоты ощущается запах этилацетата. Раствор препарата в концентрированной серной кислоте обнаруживает желтую флуоресценцию, которую лучше наблюдать при нанесении на белую фарфоровую пластинку (отличие от преднизона).
