Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
/\
СООН
/\
soci2
ch2n2
АсО
N/V'
СОСН.ОСОСН.
/\
Вг.
/\
СОСНоОСОСН.
но
ч/х/
но
/\/
Вг
Вг
VI
Zn
о
Ас°\/\/ II
COCI
-COCHN.
COCHN,
кон
CH3COOH
\/х/
СОСНоОСОСНз
СОСН2ОСОСН,
В дальнейшем метод этот (1940) был улучшен; диазокетон по Оппенауэру окислен до 2Ьдиазопрогестерона (IV) и затем уже ацетолизом превращен в дезоксикортикостерон-ацетат (VIII).
Как показал далее Рейхштейн, З-кето-4-этиеновая кислота (X), полученная окислением хромовой кислотой ЗР-окси-5-этиеновой кислоты (IX), после предварительного присоединения брома к двойной связи и последующего дебромирования, может быть превращена в 21-ацетоксипрегнан-3,20-дион (XIII), при бромировании с заменой водорода у С4 (XI) и отщеплении
бромистого водорода с помощью пиридина (XII), а также других реакций, описанных ранее:
НО
СООН
/\
соон
Вг*
Zn
О
СООН
X
/\
Пиридин
соон
о^\/\/
Вг
XI
О^Г
XII
СОСН2ОСОСН3
о
XIII
Вилдс и Шунк (1948) показали, что при действии оксалилхлорида на натриевую соль З-кето-4-этиеновой кислоты (X) образуется хлорангидрид, который диазометаном переводят в 21-диазопрогестерон и действием затем уксусной кислоты в дезоксикортикостерон-ацетат.
Лучшие выхода получены Шормом и Черни (1952) при присоединении цианистого водорода к дегидроэпиандростерон-ацетату, отщеплении воды и селективном гидрировании дегидронитрила в присутствии Pd-CaC03. При гидролизе образуется кислота I:
CN
/\
=о
HCN
Асо/\/^
/\
АсО
-ОН
~НаО
CN
АсО
Ч/Ч/
_[Щ
Pd-СаСОз
/\
Ч/'Ч/
/\
CN
Н-0
АсО/Х/^/
СООН
/\
АсО
Еще в 1939 г. дезоксикортикостерон-ацетат был получен из дегидроэ-пиандростерона присоединением ацетилена, с частичным гидрированием
17-винилзндростен-3,17-диола и его окислением с помощью четырехокиси осмия до глицеринового производного. При отщеплении воды образуется дезоксикортикостерон; еще лучше ацетилированный продукт путем пере* гонки с цинковой пылью превращать в дезоксикортикостерон-ацетат:
/Ч
/Ч
=0
Ч/
ОН
АсО
нс=сн
Ч/Ч/
ОН -СН=СН.
oso,
/\/
/X
он
—снонсн„он
сн3соон
Ас0/\/^
/\
/\
АсО
СНО(С0СН3)СН2О(СОСН3)
Дезоксикортикостерон-ацетат.
Ч/Ч/
Практическое значение имеет использование Зр-окси-5-холеновой кислоты (I), получаемой в качестве побочного продукта при окислении холе-стер ил ацетатдибромида.
После превращения ее в метиловый эфир и действия 2 мол магний-бром-фенила получают соответствующий третичный спирт, который ацетилируют. При отщеплении воды кипячением с уксусной кислотой и дезацетилирова-нии с помощью поташа вторичная спиртовая группа при С3 окисляется по Оппенауэру и бромированием с помощью N-бромсукцинимида, а также последующим отщеплением бромистого водорода с помощью диметилани-лина получают диен. При дальнейшем действии N-бромсукцинимида на свету образуется 21-бромпроизводное, от которого боковую цепь отщепляют хромовой кислотой после предварительного ацетилирования:
/Ч
/\
/\
/Ч/Ч/ /
2CeHr,MgBr
COOH(CHs)
но
АсО
Х/'Ч/
^-ОН ? (СсН3)5
сн3соон
к2со3
-Н20
/\
НО
\
Г
(С6Н5)2
(CH2CO)2NBr - НВг
NS
(CH2CO)^NBr
Ч/Ч/
СН2Вг
/ч
Ч
СН3СООК
Сг03
/Ч/ / (С6н5)в
/ч/ /
(^8^5)2
СН2ОСОСН.
/ч
(СвН5)а
ДОКА
о
/ч/ч/
В дальнейших, технически важных синтезах в качестве исходного продукта использовали 5-прегнен-3-Р-ол-20-онацетат. При обработке его тетраацетатом свинца образуется 21-ацетоксипроизводное, которое при действии раствора гидрокарбоната калия селективно деацетил ир^ется у и полученное соединение с помощью хлори-
стого тионила превращают в С21-хлорид, а при дезацетилировании при С3 и окислении по Оппенауэру — в 21-хлорпрогестерон. При взаимодействии последнего с ацетатом натрия образуется дезокси-кортикостерон-ацетат:
/\
сосн,
\
сосн,ососн.
АсО
/\/
\/^/
\
/
\
COCH.OH Soci3 /
СОСНХ1
\/
\/
/\
гСОСНХ!
Дезоксикортикостер ои-ацетат
О
Дезоксикортикостерон-ацетат — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха, т. пл. 154—160°. Растворим в хлороформе, ацетоне, диоксане и спирте, не растворим в воде. Вращает плоскость поляризации вправо, [а]^0 + 175 + 184° (с= 1, хлороформ).
Удельный показатель поглощения Е\%м 430 (с = 0,001, 95%-ный спирт) при ^ = 240 ммк. Восстанавливает аммиачный раствор нитрата серебра и окрашивается концентрированной серной кислотой; при прибавлении хлороформа последний окрашивается в оранжевый цвет с красной флуоресценцией, водный слой окрашивается в зеленоватый цвет.
Чистоту препарата определяют по отсутствию сульфатной золы и потере в весе (допускается потеря при высушивании до постоянного веса при 100—105° не^более 0,5%).
Хранят с предосторожностью (список Б), в банках оранжевого стекла с притертыми пробками, в сухом месте.
Высшая разовая доза — 0,01 г, суточная — 0,02 г.
Применяют при болезни Аддисона, общей мышечной слабости и других заболеваниях внутримышечно в масляных растворах по 5 мг 3 раза в неделю до 10 мг ежедневно. Препарат вызывает задержку ионов натрия и повышение выделения калия; противопоказан при гипертонической болезни, сердечной недостаточности, атеросклерозе и др.
