Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Хранят с предосторожностью (список Б).
Применяют в акушерской практике при слабости родовой деятельности и нарушении овариально-менструального цикла по 1—2 мл 2%-ного раствора подкожно или внутримышечно; для быстрого эффекта — внутривенно. При нарушениях менструального цикла применяют внутрь по 0,05—0,1 г на прием.
Физиологически активными оказались и соединения, содержащие цепь пропана между ароматическими циклами, общей формулы:
НО—^ Ч— СН— СН—СН—4 Ч—он
\=/ I I I \=/
R, Rs R3 а также соединения следующей структуры:
СНгО—<^~ ^>—СН—СН=С—^>_осн3
R, сн3
H3CO<f Ч— сн—сн—с<^ Чосн.
\==/ I I II/
R, Rs х
где X = Н2 или 0.
Из соединений этого ряда практическое применение нашел октэ-строл.
OCTOESTROLUM
ОКТЭСТРОЛ, 2,4-ДИ-(п*ОКСИФЕНИЛ)-3-ЭТИЛГЕКСАН
но<^ Ч— СН—СН—СН—/ Чон СгН5С5Н5СН3
СыН„Ок м. в. 298,4
Синонимы: Benzestrolum, Octofollin.
Получают из анетола по схеме:
СН3ОСеН4СН=СНСН3 -^СНзОСвН.С^
хн
О С2Н5СН2С0СвН40СН
Анетол
CH^OCeH^H^CCOQH.OCHa^ u а
8 4 3 <v>H5MgBr
C2Hr)MgBr
а-Этил-л, л-диметоксихалкон
-»• СН3ОС„Н4СН-CHCOC„H4OCH3
1,3-Д ианизил-2-этил пентанон-1
CH3OCcH4CH—CH-СОНСсН4ОСН3 ^н?0
Промежуточный продукт
-? СН3ОСеН4СН-СН-С-СсН4ОСН3
2,4-Ди-(л-анизил)-3-этилгексен-1
-V СН,ОСеН4СН-СН-CHCcH4OCH3 HOC0H4CH-сн
СНС„Н4ОН
СгН5 С»Н, сн
Октэстрол
Октэстрол—белый кристаллический порошок, т. пл. 160—162°, не растворим в воде, растворяется в спирте и в растительных маслах. При Хромировании бромной водой в присутствии ледяной уксусной кислоты выделяется желтый осадок бромпроизводного. Количественное определение основано на реакции азосочетания с диазосульфаниловой кислотой и колориметрическом определении образовавшегося красителя в карбонатной среде (С. М. Кан, 1956). Хранят с предосторожностью (список Б).
Применяют в таблетках по 1 мг для тех же целей, что и синэстрол; по активности сходен с последним.
Вессели*(1941) и другие авторы синтезировали гликозидные производные диэтилстильбэстрола. Благодаря гликозидной связи наблюдалась повышенная активность соединений (при внутреннем применении). Эти производные получены конденсацией ацетилглюкозы с диэтилстильбэстролом в присутствии толуолсульфокислоты или конденсацией тетраацетобром-глюкозы в присутствии окиси серебра и хинолина, с последующим гидролизом метилатом натрия.
Диаллиловый эфир синэстрола получен кипячением последнего с бромистым аллилом. Особенно эффективными оказались производные диэтил-стильбэстрола, содержащие в орто-положении к С4-гидроксильной группе метильную группу. Они получены из о-крезола и оказались мало токсичными, например, 3,4-бис-(3-метил-4-оксифенил)-2,4-гексадиен (Рейд и Вильсон, 1942), строения:
I
СН
Меньшей активностью обладает 2,3-бис-(3-метил-4-оксифенил)-бутан:
Бис-(4-ацетокситолуол)-гексадиен под названием формацирол введен за рубежом в медицинскую практику.
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИФЕНИЛЭТИЛЕНА
Традос (1947) и другие авторы исследовали производные трифенил-этилена на их эстрогенную активность и нашли, что при введении одного атома галогена в производные этилена действие эстрогена пролонгируется. Так, 1,1-ди-(4-метоксифенил)-2-(4-хлорфенил)-бромэтилен (I) и 1,1-дифенил-2-(4-хлорфенил)-2-бромэтилен (II) оказались весьма эффективными и обла* дали пролонгированным действием:
СН,0
I
;св<
^>С1
ОНО"
II
Как показали Сисидо и другие авторы (1955), высокую активность при лечении рака предстательной железы обнаружил 1,1,2-трианизил-2-хлорэтилен (хлортрианилен, хлорен):
сн„о/ Ч
сн,о
__^ОСН;
Метод синтеза последнего из дезоксианизоина усовершенствован Л. Н. Во-ловельским (1961). Меньшую активность обнаружили и нафтилпроизводные бромэтилена, полученные дегидратацией соответствующих карбинолов, с последующим бромированием (А. М. Халецкий и А. Я. Каплан, 1956). Следует отметить, что при галогенировании упомянутых арилэти-ленов происходит преимущественное замещение водорода этиленовой группы на галоген и в меньшей степени реакция присоединения последнего.
Помимо описанных, Сальцер (1942) исследовал три- и тетрацикличе-ские соединения, содержащие стильбеноидную двойную связь между ароматическими ядрами, оказавшиеся высокоактивными.
Сюда относятся следующие соединения:
/Чч/Vqh
СН,
сн3о
"Чосн.
'W'
AA/V
-Wh
При отсутствии упомянутой двойной связи активность снижается в 10000 раз.
ГЕСТАГЕННЫЕ ГОРМОНЫ
Название «гестагенные» гормоны происходит от латинского слова — gestatio, т. е. беременность, поэтому в более ранних исследованиях геста-генные гормоны назывались гормонами беременности. Гестагенные гормоны были выделены в результате исследования функций желтого тела (Corpus luteum), периодически образующегося после овуляции и развивающегося после оплодотворения. Как показал Френкель в 1902 г., удаление желтого тела у беременных животных приводит к выкидышу плода. Исследованиями Окинчица, Леба и других авторов показано, что главной функцией желтого тела является подготовка слизистой оболочки матки к имплантации оплодотворенного яйца и поддержания дальнейшего развития зародыша. Однако только через 20 лет Корнеру и Аллену (1932) удалось экспериментально доказать, что желтое тело производит гормон, необходимый для поддержания беременности. Гормон этот также тормозит овуляцию и подвижность матки, сенсибилизирует последнюю к восприятию зародыша и способствует имплантации яйцеклетки. Помимо этого, гормон оказывает влияние и на развитие молочных желез. Выделение гормона желтого тела в чистом виде оказалось возможным лишь после разработки биологических тестов, позволивших определять лутоидаую активность. По Клаубергу, неполовозрелым крольчихам в течение 8 дней вводят ежедневно по 10 МЁ (мышиных единиц) эстрогенного гормона, затем в течение 5 дней вводят подкожно гестагенный гормон. Наименьшее количество вещества, вызывающее в слизистой оболочке матки изменения, подобные наблюдаемым в начале беременности, называется кроличьей единицей (КЕ). Эстрогенные гормоны уже в весьма небольших количествах (0,1 мкг) подавляют лутоидное действие гормона желтого тела, названного прогестероном. Поэтому экстракты перед испытанием обрабатывают 30%-ным раствором едкого натра для отделения эстрогенных (фенольных) гормонов.
