Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
но/ Ч-С*—c*~<f %он
\==у I ! \=/
С2Н5 н
см, н
но<^ \ с с—/ Чон \=/ ! |
н С2Н5
I
н н
но/ Ч—С-С—/ он
Ч=/ I | \=/
сгн5 с,н5
Мезо-изомер
d-Изомер обладает в 500 раз, а / в 5000 раз меньшей активностью, нежели мезо-изомер.
При нагревании с концентрированной серной кислотой синэстрол буреет, спустя некоторое время в отраженном свете (на темном фоне) наблюдается зеленая флуоресценция, которая исчезает при прибавлении воды. При нагревании препарата с хлороформом, в присутствии концентрированной серной кислоты, и прибавления формалина хлороформный слой окрашивается в вишнево-красный цвет. При действии на раствор препарата ' в ледяной уксусной кислоте бромной воды выделяется тетрабромпроизвод-ное, т. пл. 224—227° (отличие от эстрона):
НО—/ Ч—СН—СН—/ Ч—0Н + 4Вг»
\=/ I I \=/
с2н5 С3Н,
Вг
Вг
НО—/ Ч—СН-СН—/ Ч—ОН + 4НВг
в=/ I I х=«/
Вг сгнь сан5
Вг
Эту же реакцию использует ГФ1Х для количественного определения синэстрола с тем отличием, ^то бромирование производят в спиртовом растворе 0,1 н. раствором бромата калия в присутствии серной кислоты и бромида калия. Избыток брома после прибавления калия йодида оттитро-вывают тиосульфатом натрия. Параллельно проводят в тех же условиях контрольный опыт. 1 мл 0,1 н. раствора бромата калия соответствует 0,003380 г синэстрола, которого в препарате должно быть не менее 98,5%.
Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных склянках в темном месте. Высшая разовая доза — 0,002 г, суточная — 0,004 г.
Применяют для тех же целей, как и стероидные эстрогены, а также при гипертрофии и раке предстательной железы у мужчин. Вводят внутримышечно, подкожно и внутрь; внутримышечно и под кожу — в масляных растворах, внутрь — в таблетках и в спиртовых растворах. При введении
внутрь он быстро всасывается. Синэстрол применяют также для лечения рака молочной железы. Выпускают в виде таблеток по 1 мг и ампулах по 1 мл масляного раствора, содержащего 0,1 и 2 % синэстрола. 2%-ный раствор синэстрола применяют только для лечения больных с злокачественными образованиями.
D1AETH YLSTILBOESTROLUM
ДИЭТИЛСТИЛЬБЭСТРОЛ. ТРАНС-3,4-ДИ-(п-ОКСИФЕНИЛ)-ГЕКСЕН-3
С2н5 J
но<И>-с=с-^ ^>он с2н5
Cj%H20O2 М. в, 268,36
Синонимы: Gyren A, Oestramon, Oestrogenin, Stilbestrol, Stilboestron, Synestrin и др.
Диэтилстильбэстрол является эстрогеном, по активности не уступающим синэстролу; синтезирован впервые Доддсом с сотрудниками в 1938 г. из дезоксианизоина (I) действием йодистого этила в присутствии алкого-лята натрия. Образующийся этилдезоксианизоин (II) через карбинол был превращен в диметиловый эфир 3,4-дифенилгексанола-3 (III) и после обработки трехбромистым фосфором в дианизилгексен-3 (IV) в виде смеси цис-и транс-изомеров.
При нагревании в присутствии йода в хлороформе цис-стереоизомер изомеризован в транс-аналог:
сн3о • СвН4 • СН2СОС6Н4ОСН3снз° • С6Н4 ? СНСОС6Н4ОСН, -c--"Hr,MgB-?>
^sHr, 1
1 И
СН.О • С..Н, • СН—СОНС.Н.ОСН. ——
I I
C„Hj С2Н5
III
с„н5 с„н,
I г
СН30 • С6Н4С=С - С0Н4ОСН,(+ СН,0 • СвН4С=ССсН4ОСН3)
I I
с2н5 с.,н5
IV
При гидролизе спиртовым раствором едкого кали диметиловый эфир стил ьбэстрол а превращен в диэтилстильбэстрол:
IV НОСеН4С = СС0Н4ОН
I I см, С2Н,
Наиболее удобным методом синтеза диэтилстильбэстрол а, однако, является получение его из а-фенилмасляной кислоты (V), путем следующих последовательных реакций: нитрования (VI), восстановления (VII), диазотирования (VIII), гидролиза (IX), метилирования (X), образования хло-рангидрида n-метоксифенил-этилуксусной кислоты (XI), конденсации (XII) последнего с анизолом, реакции Гриньяра (XIII) взаимодействия получец-
ного диметилового эфира а-этилдезоксибензоина с магнийгалогенэтилом, дегидратации карбинола (XIV) и его гидролиза (XV) по схеме:
C2HS С,Н5
^ ’^НСООН o2n<^ ^НСООН
V
VII
с,н
h2n<^ ^снсоон
х=/ VIII
С2Н5
N=f$<^ ^>СНСООН
с.^
IX
С2Н5
с.,н.
но<^ ^>снсоон>сн-3-^—— СН30^_J^HCOOH
с„н.
\=/
# ЧоСН; S11CI4 (бензол)
С„Н,
сн,о/ Чснсос! кд сн,о/ ^нсо^ ^осн;
\=
сгн5
Трсн.о^ ун-сон^ >оснгТ^
г н XIV
с2н5 с2н.,
. —». НО^ ^С“С^ ^он
\i3 215° /4о ат.) П^\_т/^—у\ У
С2Н5 XV СоНг
сн3о<? %с=с<^ Чосн 3 \=/
Диэтилстильбэстрол — белый кристаллический порошок без запаха, т. пл. 168—172°, очень мало растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе, в маслах и в разбавленных растворах щелочей. Концентрированной серной кислотой окрашивается в ярко-оранжевый цвет, но при прибавлении воды окраска исчезает. Спиртовой раствор препарата окрашивается хлорным железом в зеленый цвет, переходящий в желтый.
Чистоту препарата устанавливают по нейтральной реакции спиртового раствора и отсутствию сульфатной золы.
Количественное определение основано на ацетилировании диэтил-стильбэстрола уксусным ангидридом (в пиридине) при нагревании и обратном оттитровывании уксусной кислоты 0,5 н. раствором едкого натра после разбавления водой в присутствии индикатора фенолфталеина. Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт. Разность между количеством миллилитров 0,5 н. раствора едкого натра, израсходованного на титрование контрольного опыта и исследуемого раствора, пересчитывают на диэтилстильбэстрол. 1 мл 0,5 н. раствора едкого натра соответствует 0,06709 г диэтилстильбэстрола, которого в препарате должно быть не менее 99%.
