Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Количественное определение препарата производят биологическим путем. 1 мг его должен содержать 10 000ЕД (допускается отклонение от указанной активности ±25%). Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных склянках, в сухом месте, защищенном от действия света.
Эстрадиол является естественным гормоном, так как образуется в организме женщины вместе с эстроном. Являясь эфиром эстрадиола, он медленно всасывается и обладает пролонгированным действием.
Выпускают в ампулах по 1 мл 0,1%-ного раствора в масле для внутримышечного введения.
ESTRADIOLUM DIPROPIONICUM
ЭСТРАДИОЛ-ДИПРОПИОНАТ. ЭФИР ЭСТРАДИОЛА И ПРОПИОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
ососн,сн.
снхнхоо
М. в. 371,25
с23н31о4 ч\/\/
Синонимы: Progynon, Synformon и др.
Получают этерификацией эстрадиола пропионовым ангидридом или хло-рангидридом пропионовой кислоты:
/\.
он
CHaCHsCOuO
но
снхнхоо
ососн.сн,
Эстрадиол-дипропионат — белый кристаллический порошок, не раство-пИМ в воде, растворяется в спирте, эфире, растительных маслах. При щелочном гидролизе образует эстрадиол, т. пл. 191—196°, и дает все реакции, характерные для последнего (стр. 590). Чистоту препарата и количественное содержание его определяют аналогично эстрадиол-бензоату.
Препарат обладает замедленным и продолжительным эстрогенным действием.
Хранят с предосторожностью (список Б), в защищенном от света месте.
Применяют для тех же целей, как и эстрадиол-бензоат, в виде 0,1 %-ного масляного раствора в ампулах по 1 мл 2—3 раза в неделю.
Следует упомянуть, что сам эстрадиол существует в виде двух эпимер-ных диолов, с т. пл. 178° и т. пл. 223°. Низкоплавкий изомер обладает более подвижной гидроксильной группой и ему приписывается 1 ^-конфигурация (I); он активнее своего 17а-эпимера (II) примерно в 40 раз и в 8—10 раз активнее эстрона:
/\
—ОН
/\
он
HOW HOw
1 Норстероиды И
При обработке метилового эфира эстрадиола (I) литием в жидком аммиаке в присутствии спирта (по Берчу) восстанавливается ароматическое ядро и образуется виниловый эфир (II), который после гидролиза переходит в непредельный кетон —нор тестостерон (III), являющийся одним из активных андрогенов:
/\
ОН
Li
/\
NH^f спирт
НО
сн,о
/\/\/ \/
1 * L
V'V'
сн,о
\/\/
II
/\
он
о
>ЛА/
ш
Таким образом, превращение ароматического ядра в циклогексановое сопровождается исчезновением эстрогенной и возникновением андрогенной активности. С другой стороны, разрушение кольца D, при сплавлении эстрона (IV) с едким кали, приводит к монокарбоновой дойзиноловой кислоте (V), которая столь же активна, как и эстрон:
СН,
/\
-О
/\
^\/\/
СООН
снхн*
но
кон
V\/
IV
но
V
Следовательно,- и без кольца D молекула способна обладать эстроген нон активностью.
ЭСТРОГЕНЫ НЕСТЕРОИДНОГО СТРОЕНИЯ
В 1933 г. Кук и Доде исследовали некоторые конденсированные цик-лические системы на эстрогенное их действие. Первым таким веществом явился Ькето-1, 2, 3, 4-тетрагидрофенантрен, близкий по структуре эстрону
I —о
^\/V/
v'V'
вызвавший у самок крыс в дозе 50 мг течку; его 4-изомер строения:
°V/\
напротив, не обнаруживал подобного эффекта. Так как предполагалось, что на гормональную активность оказывает влияние гидроксильная или карбонильная группа, то были синтезированы многочисленные родственные соединения. Оказалось, что кислородсодержащие группы необязательны, так как соединения, не содержащие последних, также проявляют эстрогенное действие, например, 1,9-диметилфенантрен (I), 1,2-бензпирен (II) и 5,6 -циклопентано-1,2-бензантрацен (III):
/\
СН,
Ss/Оь.'
сн.
^/\/V
1
'V'x/V
/Vw
I]
in
Напротив, 1-фенилфенантреи (IV), 1,2-циклопентанофенантрен (V), сам фенантрен, а также флуорен (VI), хризен (VII), антрацен и 1,2-бензантрацен (VIII) не проявляют эстрогенной активности:
\
Ч/\/
IV
W\A
v
VI
VII
VIII
592
Кислородные производные фенантрена, кроме 1-кето-1,2,3-тетрагидро-фенантрена и соответствующего карбинола, также не проявляют эстрогенной активности.
Введение метильной или окси-группы в Q, приводит к потере биологической активности; кислородные производные, как, например, 3-окси-фенантрен или оксипроизводные упомянутого ранее 1-кето-1,2,3,4-тетрагид-рофенентрена — неактивны. Обнаружено, что производные некоторых канцерогенов напротив обладают очень сильным эстрогенным действием, напри-мер 9, 10-диалкилпроизводные дибенз-9,10-дигидроантрахинола, строения;
?\
/\/\/\/
r/Ndh
где R-этил-, пропил- или н-бутил. Так, ди-н-пропилпроизводное ничем не отличается от последнего. Более просто построенные производные, например 9,10-диокси-, 9,10-диэтил-, 9,10-дигидроантрацен, равно как 9,10-ди-н-бутил- и 9,10-дигидрофенантрен оказались неактивными.
Производное хризена, например, 1,2-диокси-1,2-дигидрохризен, строения:
ОН
ОН
оказался эстрогеном, но действие его не имеет чего-либо общего с производными дибензантрацена. Связь между химическим строением и биологическим действием проявляется весьма резко именно в этом ряду, так как 9,10-диокси-9,Ю-дигидрофенантрен, строения:
неактивен.
Дифенильные производные 9, Ю-диокси-9,10-дигидро-1,2-бензантрацена проявляют эстрогенную активность.
