Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Гох (1937) показал, что 2-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4,5~бензоаценафтен, строения;
/Л
в 8
4 I
L=О
W
обнаруживает Vi8 активности эстрона.
Среди различных производных фенантрена, синтезированных Физером и Гершбергом (1936), отчетливое эстрогенное действие обнаружили ангидриды 1 и И:
ХО'г-О
снчо
о
11
В 1937 г. Доддс и Лавсон нашли, что некоторые соединения, не содержащие фенантреновое или антраценовое ядро, способны вызывать течку у кастрированных крыс. Первым из таких веществ оказался 1,2-диокси-1,2-ди-(а-нафтил)-1,2-дифенилэтан, 10 мг которого проявляют действие женского гормона:
/Ч/Чч
v-i-
\
к
он он
Менее активен 1,1-ди-а-нафтилаценафтенон и дифенил-а-нафтилкарбинол; в дифенил мета новом ряду активен бис-(4-оксифенил)-метан и неактивен 4-оксидифенил метан.
Метильная группа может быть заменена этильной без потери эстрогенной активности, например, бис-(4-оксифенил)-этан:
Чон
но/
Ч>—СН2—Cl 12—/
Действие утрачивается при наличии оксигруппы в положении 2 или 3, или если имеется одна оксигруппа. Введение двойной связи в молекулу приводит к усилению действия; так, например, 4,4-диоксиэтан или 4,4-дио-кситолан обладают сильным гормональным действием.
Большое значение приобрели в медицине синтезированные Доддсом с сотр. (1938) диэтилстильбэстрол (I) и синэстрол (II):
СЛ
но/ \_С=С—-/ Чон но<^ Ч>—СН—СН—^>он
С2Н5 С2Н. С2Н5
1 II
Диэтилстил ьбэстрол способен существовать в цис- и транс-изомерных формах, однако активна лишь транс-форма. Активность стильбэстрола примерно равна активности эстрона.
В гексэстроле, т. е. синэстроле, имеется два асимметрических центра и поэтому возможно существование рацемата и мезоформы, но активна лишь
последняя.
В настоящее время известно более 1000 соединений, которые вызывают эстрогенное действие. Большинство из них является производными стильбена или дифенилэтана; некоторые принадлежат к производным этилена (л-хлортрифенилэтилен строения: СвН5СН=ССсН4С1—п)
QH-
Эстрогенное действие, как предполагают, зависит от наличия ароматических ядер, так как циклогексановые производные не обладают активностью. Несомненно, значение имеют гидроксильные, кетонные группы, которые способны проявлять водородные связи и взаимодействовать в организме с белками. Поскольку белки имеют определенное пространственное строение и в них чередуются аминн^е и карбонильные группы, то не исключено, что и в эстрогенах между активными группами также существует некоторое максимальное расстояние для образования комплексов, у высокоактивных эстрогенов оно составляет ~ 11 А:
/\1-г=0
НО
он
^\/\/ \/
но
10,6А
\/\/
10 7 А
Для стильбэстрола, синэстрола (мезоформа) и бензэстрола оно близко к предыдущим и составляет 12 А:
I2.2A-
С2Н5
/Ч—с
НО
V .
СоН&
ОН
I2.2A-
^Чон
V'
Стнльбэсгрол
но
С2Н5
(Л^-СН
4 СН/,Х^
V I
С8Н6
Синэстрол
12А
с2н5 : А-сн
но
?СН
он
\сн/Т‘ ^ сн3
с,н5
Беазэстрол
Цис-изомер стильбэстрола, у которого расстояние между гидроксильными группами равно 7,5 А, неактивен:
С,Н5 СгН4
_А_
по
s^OH
7.5А-
Рацемат синэстрола в 1000 с лишним раз менее активен, чем его мезоформа, так как расстояние между гидроксилами у мезоформы значительно меньше.
595
SYNOEST ROLUM
СИНЭСТРОЛ. 3,4-ДИ(л ОКСИФЕНИЛ) ГЕКСАН
H О <f V- СН—СН —<f ^>ОН ~Х | | \=/ с2н5 с2н5
Ci8H2202 м. в. 270,37
Синонимы: Hexestrolum, Dihydrostilbestrol.
Описаны различные методы синтеза синэстрола (III), наиболее короткий путь — действие магния на анетол гидробромид (I), получаемый из анетола (анисового масла) и бромистого водорода (1940), в присутствии катализатора хлористого кобальта (1943), с последующим гидролизом диметило-вого эфира 3,4-ди-(л-оксифенил)-гексана (II) хлор гидратом анилина (в присутствии фенола), — концом реакции является прекращение выделения хлористого метила:
СН..О^ ^СНВгСН^СНз -Ml* ? СН,0^_^CH(MgBr)CH2CH3j
СоСЬ
1
сн»°<^_ У-сн-сн-<_)осн, с,”Й%н-а
С2Н5 С3Н5 «
к
— НО/ V-CH—СН—ЧоН4-СН,С1
\=/ | I
СоН5 с2н5
III
Что касается анетола, то он получается из анисового масла — Oleum amsi охлаждением до 8—10° с последующим центрифугированием кристаллов; некоторые сорта масла выделяют до 80% анетола.
Синэстрол может быть получен и из я-метоксипропиофенона (I), который в свою очередь легко синтезируют из анизола и пропионовой кислоты. При действии гидразин-гидрата на кетон (I) образуется азин (II), который каталитическим гидрированием превращают в азосоединение (III), дальнейшим нагреванием последнего в диметиловый эфир синэстрола (IV) и, наконец, в синэстрол:
h2nnh2h2o
С2Н5 С2Н5 -* CH30^ ^>C=N—N=C<^ ^>ОСН3 -н—
-> CH.O<f \СН—N=N—СН<^ ЧоСН3 -v
\=/ | I \=/
. С2Н5 с»н5
III
r-> CHsO<f~~Ч—СН-СН -У Чосн3
\=/ I , \=/
с2н5 с2н5
IV
Синэстрол — белый или слегка желтоватый порошок без запаха, т. пл. 184—186°, легко растворим в спирте, хлороформе, маслах (1 : 50), не раст-
ворим в воде, содержит два асимметрических атома углерода в положении 3 и 4 (отмеченных звездочками); ввиду равноценности обеих половин молекулы способен существовать в виде трех изомеров: d, / и мезо-изомера:
Н С2Н5
