Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Копростан 17- (1, 5, 5- три-метил)-холан
НО
3 (р)-холестанол (цмохолестанол*
Холестан является производным траяс-декалина, а копростан — цис-декалина. К этому ряду принадлежит также желчная (холановая) кислота.
Изо-соединения отличаются изменением конфигурации; особенно характерно изменение при Q, которое влияет даже на тип стерина; например, холестан или копростан рассматриваются как алло-соединения.
АНДРОГЕННЫЕ ГОРМОНЫ
Еще в 1849 г. Бертольдом было установлено, что у петухов при кастрации наступает атрофия гребня и что, наоборот, при пересадке семенников молодым кастрированным петушкам у них восстанавливаются вторичные половые признаки, т. е. рост гребешка, голос, поведение. Отсюда был сделан вывод, что в семенниках птиц содержатся какие-то активные вещества, обусловливающие половые отличия и половую деятельность. Кох и Мур и дру-гие авторы приготовили первые активные андрогенные экстракты, для определения активности которых предлагались различные методы. В 1927 г. было обнаружено, что активное начало андрогенов содержится не только в семенниках, но и в моче мужчин. По Вальтеру и Пецарду, тест петушиного гребня основан на регенерации утраченных у каплунов характерных признаков. По Галахеру и Коху, петушиной, или каплуньей единицей называется то количество вещества, которое, спустя 5 дней при ежедневном инъекционном введении масляного раствора, увеличивает длину гребня на
5 мм. Единицей действия также считают то наименьшее количество вещества, которое вызывает рост гребня на 15—20% («петушиная единица»). Леве и Восс предложили и другой тест, основанный на росте семенных пузырьков у кастрированных грызунов. Дегенерированные после кастрации пузырьки вновь вырастают при инъекции гормона и, таким образом, секреторная деятельность восстанавливается.
Первым андрогенным гормоном, выделенным Бутенандтом и Чернингом в 1931 г. из мужской мочи, был андростерон. Он оказался оксикетоном. Вскоре Бутенандту, Данненбауму и другим авторам удалось выделить еще один активный непредельный кетон состава С19Н2802. Из 5 т мочи Бутенандту удалось выделить 15 мг мужского гормона. На основании данных анализа, наличия окси- и кетогрупп, а также предположения о генетической связи гормона, названного андростероном (I), с холестерином ему было установлено строение анДростанол-З-она-17 (I). В 1934 г. Ружичка подтвер-
Й74
дил это строение синтезом и определил его пространственную конфигурацию, получив ацетат андростерона, окислением За-ацетата холестанола (И), в свою очередь полученного из холестанона (III):
Na. спирт (CHjCOhsO
/\
СгО*
NaOH'
сн,соо
/\
/\
11
:0
НО
/Ч/ \У
В дальнейшем Бутенандтом был предложен более эффективный метод получения андростерона из дегидроэпиандростерона (IV). Взаимодействием последнего с пятихлористым фосфором был получен 3-хлоркетон (V), который после гидрирования (VI) и обменной реакции с ацетатом калия превращался в ацетат андростерона (VII):
РС15
/\/
НО
/\/!\/ IV
снхоо
CH.jCOOK
Несмотря на доступность андростерона, он почти не нашел практического применения, так как в 1935 г. Лакером (Нидерланды) было показано, что в семенниках быков (и других животных) содержится более активный мужской гормон, названный тестостероном (VIII):
/\
ОН
VIII
Тестостерон активнее андростерона в 7 раз. Первый синтез тестостерона был осуществлен также Бутенандтом. При гидрировании ацетата дегидро-эпиандростерона (IX) водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора был получен Э-ацетат-Д5-андростендиола-ЗР, 17Р(Х), который бензоилированием в присутствии пиридина превращен в ЗР-ацетат-17-бен-зоат-Д5-андростендиола (XI), а затем частичным гидролизом ацетильной группы при температуре не выше 11° в 17-бензоат-Д5-андростендиол-Зр, 17Р(ХП). Окислением хромовым ангидридом, в присутствии уксусной кислоты (XI), после предварительной защиты двойной связи бромированием и последующего дебромирования цинком получен в результате гидролиза тестостерон (VIII):
II
С6Н5СОС1 Пир идин
ОСОСвН-Н
ОСОС6Н5 - Н
НО
Вг
ОСОС6Н5
н
/\
?п
он^
ОН
о^\/
VIII
В литературе описан ряд вариантов синтеза тестостерона из дегидроэ-пиандростерона (IV), андростендиона (XIII) и другого исходного сырья.
По методу Мамоли, дегидроэпиандростерон (IV) окисляют по Оппенауэ-ру в андростендион (XIII), который под влиянием дрожжевых грибков восстанавливают до тестостерона:
IV
1(СНл)2СНСН20)аА1
/\
Дрожжи
При использовании в качестве исходного продукта андростендиона
(XIII) его восстанавливают литий-алюминий-гидридом до андростендиола
(XIV) и затем окисляют перекисью марганца в нейтральном растворе. Этот
реагент окисляет селективно лишь аллильные спирты, в результате чего образуется тестостерон (VIII):
XIII
LiAlHj
ОН
/\
МпОо
/\
ОН
но/\Г\/
XIV
VIII
В качестве исходного сырья для синтеза тестостерона использована также Д5-3-оксиэтиохоленовая кислота. С помощью хлористого тионила 3-ацетат ее превращается в хлорангидрид 3-ацетоксиэтиохоленовой кислоты, затем азидом натрия (в сухом толуоле) и обработкой 60%-ной серной кислотой — в амин. После защиты двойной связи бромированием гидроксильная группа при С3 окисляется хромовой кислотой, бром отщепляется цинком и с помощью диазотирования нитритом натрия и разложения неустойчивого диазосоединения, в присутствии уксусной кислоты, он превращается в тестостерон:
