Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Выпускают в виде таблеток по 0,2 мг и ампул по 0,25 мг.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ СЕРДЕЧНЫХ
гликозидов
В то время, как исследование химического состава и строения сердечных гликозидов привлекало к себе внимание исследователей чуть ли не с первых лет знакомства с этими соединениями, тотальный синтез гликозидов описан лишь в 1941 г., когда было изучено достаточное количество представителен. Интересный обзор, касающийся синтеза сердечных гликозидов, составлен С. И. Каневской и О. С. Мадаевой (1946).
Исходя из того, что наиболее типичной составной частью молекулы аг-ликона сердечного гликозида является лактоннОе кольцо енолизированной (J-альдопропионовой кислоты:
где R — стероидный радикал, исследователи занимались синтезом простых моделей р-замещенных этой кислоты.
В качестве исходных веществ применялись р-замещенные эфиры р-меток-симетилгидракриловых кислот, синтезированные по методу Реформатского, конденсацией ш-метоксиметилкетонов с бромуксусным эфиром:
эфиры при обработке кислотами или при сплавлении с бисульфатом калия будут разлагаться с образованием альдегидокислот, но оказалось, что'при нагревании до 90—100°, например, этилового эфира З-окси-З-циклогексил-4-метоксимасляной кислоты образуется р-циклогексил-Да,(*-бутенолид и насыщенный оксилактон, который при дальнейшем нагревании с кислотой переходит в ненасыщенный бутенолид. При нагревании до 150° образуется только лактон' р-циклогексил-Д°’р-бутенолида:
При сплавлении же этилового эфира 3-оксн-3~циклогексил-4-метоксИ‘ масляной кислоты с бисульфатом калия образуется равновесная смесь альде гидокислоты и изомерного *бутенол и да:
R
ОН
RCOCH.OCH
ВгСН2СООС1>Н5
Zn
ч
где R бутил-, циклогексил-, фенил- и др. Предполагалось, что сложные
ОН
НВг или СНзСООН
c<f°
С„Н„СНСН2СООН
При проведении этой реакции с фенильным производным образуется ненасьнценный лактон Р-фенил-А^-бутенолида:
ОН
I
ссн сснхоос.н* сн,осн3
KHSO*
/°\ х-=о
свн5
/?
Еще jferqe протекает реакция Реформатского при конденсации ацетокси-метилкетонов с бромуксусным эфиром:
ОН
RCOCH.OCOCH, ВгСНа'в°0(?Ч RCH.COOCoH
сн.ососн,
Ri
R
он
промежуточный продукт — эфир кислоты — выделить не удается.
Синтезированные А*^-ненасыщенные лактоны дают реакции окрашивания, характерные для сердечных глюкозидов.
Что касается синтеза циклической системы, то использовались различные производные; из нафталиновых производных синтезированы р-(р-наф-тил)-Аа,?-лактон (I), р-(а-нафтил)-Аа,р-лактон (II), р-(декагидронафтил)-А’^-лактон (III) и р-(6-окси-р-нафтил)-Аа’?-лактон (IV):
/°\-
-=о
II
У°\
/ х^о
ч\-
\/\/
но
III
IV
Из всех синтезированных Л*^-лактонов только Р-(Р-нафтил)-Ая^-лактон (I) обладал слабой физиологической активностью. Неактивными оказались и более простые лактоны, содержащие в качестве p-заместителя гид-
роксилироваиные в разных положениях фенильные ядра, как р-(4-оксифе-нил)- и |}-(3-оксифенил)- Да\?-лактоны:
/0\=о
V'
он
/к
х-^о
/
/Ч
\/
он
Интересными являются исследования, посвященные синтезу лактонов, содержащих в качестве р-замещенных циклопентанопергидрофенантре-новое кольцо и являющиеся, следовательно, аналогами природных аглю-конов.
Пользуясь вышеуказанной методикой, из этиохолановой и Р-З-окси-этиохолановой кислоты синтезироваьы Ла’р-лактоны 21-оксинорхоленовой и Р-3,21-диоксинорхоленовой кислот:
/\ СН3 / \_
СН.
/\ч . / \/
I
соон
сн.
/\ снз \|_
\/
SOC12 /\
/ \
COCI
CH.NS
/\ СН3
/ \
сн,
\/
R.
/\ /\ /
III
|НС1
/\ сн3
сн,
/\
R,
/\
/\
/ \/
\/
/
COCHNj
сн3соон
СН, '
СН3
/\
/ \
COCH2OR2
/ЧА/
IV
1 BrCH?COOC2H«
COCH2CI
\
/X СН; / \_
сн,
/\
\
/°\
\/
R /\ /
‘ VI
где I, II, III Rx—ОН; IV R^OH, Н; V, VI R1=COCH3.
Полученные лактоны по своим химическим и физическим свойствам оказались сходными *с аглюконами сердечных гликозидов.
Аналогичным путем синтезированы также лактоны холанового типа из норхолановой кислоты (I), через хлорангидрид (II), диазокетон (III) и ацетоксиметилкетон (IV); при конденсации последнего с бромуксусным эфиром (по Реформатскому) получен р-норхоланил-Да,р-бутенолид (V):
СН3
I
/
соон
SOClc
НО
ch2n2
II
НО
СН3
I
/
cochn2
сн3соон
III
СН3
I
/
СОСН2ОСОСН3
IV
ВгСН2СООС2Н5
НО
=0
Фармакологические исследования р-норхоланил-Да’^бутенолида показали отсутствие активности; таким образом, внедрение между лак-тоном и ядром углеводородной цепи вызывает утрату физиологического Действия.
Ряд синтезов стероидных аглюконов осуществлено, исходя из стероидного скелета, в различной степени гидроксилированного. Первым соединением этого типа был синтезированный в 1941 г. Р-лактон-Д5, 6* 20, 22-3-аце-
токси-21-оксинорхоладиеновой кислоты (VII), по приведенной ниже схеме, исходя из Д5-3-окси-21-ацетоксипрегненона-20 (VIII):
СНХОО
3 ХОСНХСОСН.
/
VIII
снхоо
3 —
ВгСН2С00С2Н5
сн8ах>
Вводя в дальнейшем в реакцию разнообразные ацилоксиметилкетоны, отличающиеся количеством и расположением гидроксильных групп, а также принадлежностью к различным конфигуративным типам, получены аналоги природных аглюконов и их гомологи.
