Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Рацемизация. Вопрос о рацемизации рассмотрен в общем разделе в начале этой главы.
Рацемизация наблюдается при применении смешанных ангидридов карбоновых и угольной кислот [40, 131]. Образец оптически чистого а-бензоил-Ь-лизил-Ь-лизил-Ь-лизина был количественно гидролизован с помощью трипсина до а-бензоил-L-лизина и Ь-лизил-Ь-лизина, тогда как тот же бензоилтрипеп-тид, полученный при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты [132], гидролизовался только в незначительной степени. Частичная рацемизация наблюдалась также в том случае, когда смешанный ангидрид, полученный из формил-L-фенилаланина и этилового эфира хлоругольной кислоты, был конденсирован с глицинанилидом [133].
Была сделана попытка провести сравнение между применением эфира аминокислоты и его хлоргидрата с триэтилами-. ном [40]. Оказалось, что этиловый эфир глицина дал более высокий общий выход дипептида (65%), но также и большее количество PL-пептида (30% от общего выхода), чем хлоргидрат этилового эфира глицина и триэтиламин (всего 53%, 17% продукта DL). Эти результаты находятся в .противоречии с дан-
200
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
ными, полученными другими исследователями, применявшими иные смешанные ангидриды и обнаружившими, что присутствие хлоргидрата триэтиламина приводит к увеличению рацемизации.
РАЗЛИЧНЫЕ ПУТИ ПРИМЕНЕНИЯ а-АЦИЛАМИНОАЛКИЛКАРБОНАТОВ
Образование симметричных ангидридов. Образование симметричных ангидридов а-ациламинокислот и алкилугольных кислот обычно является нежелательной побочной реакцией, которая приводит к уменьшению выхода пептида. В большинстве случаев диспропорционирование смешанного ангидрида с образованием симметричного ангидрида привлекалось для объяснения факта выделения двуокиси углерода и сравнительно плохих выходов пептида.
Диспропорционирование не является лучшим методом получения симметричных ангидридов из ацилалкилкарбонатов, так как при этом важной конкурирующей реакцией является образование сложного эфира [134]. При кипячении этилбензоилкар-боната в этиловом эфире хлоругольной кислоты был получен этиловый эфир бензойной кислоты и бензойный ангидрид в соотношении 10:7 [135].
Ввиду высокой реакционной способности смешанных ангидридов на основе угольной кислоты с соединениями типа HX (где HX — кислота, амин,-спирт, тиол, вода и т. п.), по-видимому, эфиры могли бы образоваться в результате цепной реакции:
RCOOCOsCsHs+ HX —-> RCOX + CO8 + С8Н5ОН RCOOCO8C8H5+ C8H6OH —RCO8C8H5+CO8+ C8H6OH
Если HX — карбоновая кислота (RCO2H)H прибавляют ее в стехйометрическом количестве, то образующееся соединение RCOX является симметричным ангидридом. По этому методу с диоксаном в качестве растворителя был получен с выходом 93% ангидрид фталоилглицина и с выходом 50% — ангидрид карбобензилоксиглицина. Этот метод был также использован для получения симметричных ангидридов карбобензилоксипеп-тидов, в том числе ангидрида карбобензилоксиглицилглицина, который можно перекристаллизовать из этилового спирта без разложения 1136].
Выход ангидрида карбобензилоксиглицина был увеличен с 50 до 81 % путем проведения реакции в водной среде в присутствии одного эквивалента едкого натра. Если к карбобензил-оксиглицинэтилкарбонату (XXXIII) прибавить воду, то с выхо-
а-А циламиноацилалкилкарбонаты
2Ql
дом 25% образуется ангидрид XXXIV. Это указывает на то, что карбобензилоксиглиции, образовавшийся при гидролизе смешанного ангидрида, вступает в реакцию со смешанным ангидридом с большей скоростью, чем каждый из этих ангидри-
ceHsch8OCONHCHacoocoaCaH5 -f c6h8CHjOCONHCHjCO8Na -^* . XXXIII
(C6H8CH2OCONHCh8CO)8 О + C8H8OH + NaHCO3 XXXIV
дов взаимодействует с водой. Бензоилэтилкарбонат при реакции с водой образует бензойный ангидрид, двуокись углерода и этиловый спирт [137],
Симметричные ангидриды применялись в синтезах пептидов [136]. Например, ангидрид карбобензилоксиглицина (XXXIV) реагирует с глицином в присутствии двух эквивалентов водного раствора едкого натра с образованием карбобензилоксиглицил-глицина (XXXV) с выходом 75%. Таким же путем карбобен-
XXXIV -{-H2NCH2CO2H—> C6H8CH2OCONHCH2CONHCH2CO2H^C6H8Ch2OCONHCH2CO2H
XXXV
зилоксидиглицилглицин был получен с выходом 50% и фтало-илглицилглицин — с выходом 53%- Однако из ангидрида фта-лоилглицина при действии триглицина не удалось получить заметных количеств фталоилтриглицилглицина. Синтез пептидов по этому способу обладает тем недостатком, что получаемые продукты трудно отделить от побочных продуктов реакции.
Синтезы других смешанных ангидридов. Хотя при реакции смешанного ангидрида а-ациламинокислоты и алкилугольной кислоты с кислотой происходит образование нового смешанного ангидрида, эта реакция обычно не используется в синтезе пептидов, так как при этом вводится добавочная стадия; обычно исходный смешанный ангидрид так же полезен, как и любой другой смешанный ангидрид, который из него может быть получен. Но эфиры тиолов обладают в некоторых отношениях преимуществом по сравнению с ацилугольными ангидридами (см. стр. 200—276), и большая часть литературных данных по вопросу о получении новых смешанных ангидридов из ангидридов ациламинокислот и алкилугольных кислот относится к синтезу а-ациламинохиоловых эфиров.
