Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
2CeHsCH2OCONHCH2CO,H + 2NR3 + COCl2 —> —>¦ (CeH6CH2OCONHCH2COO)2CO-f 2R3NHCI
iv ' '.
ГУ—*¦ (CgH6CH2OCONHCH2CO)2 О + CO2
j H2NCH2CO2H
C6H6CH2OCONHCh2CONHCH2CO2H + CeHBCH2OCONHCH2C02H
Возможно, что выходы можно улучшить, если проводить реакцию при температуре ниже нуля, но все же этот метод менее удобен, чем ряд других известных методов.
а-АЦИЛАМИНОАЦИЛХЛОРКАРБОНАТЫ
Смешанному ангидриду ІМ-бензил-ВЬ-аспарагиновой кислоты и фосгена было приписано строение V [49]. Правильность предложенной структуры, по-видимому, вызывает сомнение, так
CH2CO2H CH2CO2H ,
C6H6CH2NHCHCO2H+COCl2 ^-60°"-* C6H6CH2NHCHCOOCOCl + HCl
V
как ее образование предполагает, что: 1) амии с основными свойствами не вступает в реакцию с хлористым водородом, который образуется в качестве побочного продукта; 2) аминогруппа не ацилируется активной ацилирующей группой, имеющейся
184
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
в той же молекуле; 3) избыток фосгена не вступает в реакцию с карбоксильной группой и 4) как кислота, так и ангидрид могут сосуществовать, не вступая друг с другом в реакцию с выделением хлористого водорода, хотя в реакционной среде присутствует основание и продукт реакции находится в растворе. Предполагаемый смешанный ангидрид применялся для получения как а-, так и ?-амидов [50] и пептидов [49, 51].
Продукту реакции Ы-бензил-ВЬ-р-аминомасляной кислоты с фосгеном в диоксане при 60° было приписано строение смешанного ангидрида VI [52]. Такая структура маловероятна по ряду причин, изложенных выше в связи с образованием соединения со структурой V.
CH3CHCH2COOCOCi C6H5CH2OCONHCH2COOCOCi
NHCH2C6H6
VI VII
Карбобензилоксиглицин реагирует с фосгеном при —70° с образованием смешанного ангидрида VII. Последний при —5° разлагается и образует симметричный ангидрид карбобензил-оксиглицина. Однако при —70° в пиридине карбобензилоксигли-цилхлоркарбонат (VII) более устойчив и был использован для ацилирования фенольной гидроксильной группы [53]. Вероятно, синтез пептидов можно было бы осуществить также при —70°.
а-АЦИЛАМИНОАЦИЛАЛКИЛКАРБОНАТЫ
В методе, который среди новых синтетических методов образования пептидных связей является наиболее широко применяемым, используется ангидрид угольной и карбоновой кислот; этот метод был разработан в 1951 г. одновременно в трех различных лабораториях [48, 54—56]. В основном этот метод состоит в образовании смешанного ангидрида в результате реакции между солью третичного амина и а-ациламинокислоты или пептида и алкильным эфиром хлоругольной кислоты в инертном растворителе при низкой температуре. Затем к этому раствору смешанного ангидрида прибавляют эфир аминокислоты или пептида, который подлежит ацилированию. Выделение смешанного ангидрида не обязательно и даже не очень желательно, хотя его можно выделить из аммонийной соли, получающейся в качестве побочного продукта. Так, при обработке ди-карбобензилокси-Ь-лизина в толуоле триэтиламином и изобути-ловым эфиром хлоругольной кислоты образуется смешанный ангидрид VIII, который вступает в реакцию с этиловым эфиром
u-Ациламиноацилалкилкарбонаты
185
валина с образованием этилового эфира дикарбобензилокси-L» лизил-Ь-валина (выход 81%) [57].
CbzoNH (CHs)4 CH (NHCbzo) CO2H + (С2НБ)3 N + CICO2C4H9-kso —>¦ . —>• Cbzo NH (СН2)4 CH (NHCbzo) COOCO2C4H9-k3o -f (C2Hb)3 NHCI
VIII
'. (CbZO=C6HXHjOCO-)
VIII + (CH3J2 CHCH (NH2) CO2C2H5 —>• —>. CbzoNH (СН2)4 CH (NHCbzo) CONHCHCO2C2H6 + CO2 + изо-С4Н9ОН
СН(СН3)2
Преимущество этого метода обусловлено тем, что в нем используются легко доступные реагенты, синтез осуществляется просто и быстро, реакцию можно проводить при низких температурах и образующиеся побочные продукты обычно легко отделяются.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ
Аминный компонент. Любая аминокислота и любое производное пептида, содержащее свободную первичную аминогруппу, могут служить в качестве аминного компонента. Вторичные амины имеют тенденцию образовывать уретаны. Плохие результаты были получены при ацилировании саркозина [58] и пролина (исследовались как сама- кислота, так и ее этиловый эфир) [59] и при образовании других N-замещенных пептидных связей. Однако в некоторых случаях пролин дает хорошие результаты. Так, карбобензилокси-Ь-аланил-Ь-фенилаланин после превращения его в смешанный ангидрид с угольной кислотой вступал в конденсацию с метиловым эфиром L-пропил-Ь-лейцина и выход достигал 79% [60].
Чтобы защитить а-аминогруппу, использовался медный комплекс лизина, тогда как е-аминогруппу ацилировали смешанным ангидридом карбобензилоксиаминокислоты и этилового эфира угольной кислоты [61].
При синтезе промежуточных продуктов для получения пептидов, в которых оксиаминокислота является аминным компонентом, обычно не встречается особых затруднений. Однако чтобы свести к минимуму побочные реакции, в которых участвует гидроксильная группа, рекомендуется брать 2 моля се-рина на 1 моль смешанного ангидрида [18]. О-Ацилпроизводные серина, которые представляют интерес при синтезе азасерина, можно получить из смешанного ангидрида на основе карбоно* вой кислоты и N-замещенного серина [62—64]. При реакций между тритилглицином и N-тритил-DL-cepином с количествен-
