Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
[C6HsCONHCH2C02r [NH <С2Н6)3]+ + ClCO2C2H6 —> —* CeH6CONHCH2COOCO2C2Hs + (C2Hs)3 NHCl ' . - XXl
• I
H2C—со
Il • - .
CeHsCONHCH2CO„C2Hs ч— N. O+ C2H6OH+CO2
C6H8 XXlI
щ
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
Возможен еще один путь образования сложных эфиров. Присоединение натриевой соли или эфира аминокислоты к смешанному ангидриду, полученному из фенилуксусной кислоты и изобутилового эфира хлоругольной кислоты, не привело к образованию амида, но вместо этого с прекрасным выходом был выделен изобутиловый эфир фенилуксусной кислоты [113]. Образование этого продукта может явиться результатом видоизмененной реакции Дакина — Уэста, в которой сложный эфир получается вместо кетона. Общий механизм, который предложил для реакций Дакина — Уэста Кинг и Мак-Миллан [114, 115], легко объясняет такое толкование этой реакции, хотя внутримолекулярная реакция через промежуточное образование четырехчленного цикла, как это показано ниже, кажется более вероятной.
Дифенилуксусная кислота, которая не претерпевает реакции Дакина — Уэста [114], дает смешанный ангидрид с изобутило-вым эфиром угольной кислоты; этот смешанный ангидрид легко ацилирует эфиры аминокислот, причем сложные эфиры не образуются. С другой стороны, ациламинокислоты, которые легко претерпевают реакцию Дакина — Уэста, также дают сложные эфиры с алкильным эфиром хлоругольной кислоты в присутствии основания. Образование сложного эфира обычно не является серьезной побочной реакцией; но если эфир получается, то следует подобрать такой смешанный ангидрид, при применении которого эта побочная реакция не протекает.
Существует большое сходство между образованием эфира из а-ациламинокислоты и алкилугольного эфир'а через стадию видоизмененной реакции Дакина — Уэста и образованием пептидного производного из ациламинокислоты и эфира карбонилами-нокислоты (изоцианата) [116].
CeH5CH2COOC02R + В* -*¦
C6H5CH2CO2R + CO2 +B-
R1CONHCHR2CO2H+ OCNCHR8CO2C2H5 —> —>- R1CONHCHR2COOCONHCHr8CO2C2H6 XXIII
xxiii
R1CONHCHR2CONHCHR3Co2C2H6+CO2
I
a-A циламиноацилалкилкарбонаты
195
Катализатором разложения промежуточного соединения XXIII является пиридин [117], т. е. тот же катализатор, который применялся и в первоначальных опытах Дакина—Уэста [118].
Образование уретаиов. Хотя прежние исследователи не приводили данных об образовании уретана при реакции смешанного ангидрида с алкилугольной кислотой с каким-либо амином, более тщательные исследования показали, что иногда это наблюдается. Например, при реакции М-бензоил-р-этил-а-ВЬ-аспарагилэтилкарбоната (XXIV) с глицил-н-гексиламидом образовалось не только ожидаемое производное дипептида XXV (выход 80%), но также и этилуретан глицил-н-гексиламида (XXVI) [101].
с,н5о,ссн, о
C«HsCONHCHC—О—COC1H5 + Н.ХК
XXlV
СН,СО,С,Н,
,C,HsCO NHCHCONHR
XXV
RNHCOjCjH»
XXVl
Это объяснялось или как результат атаки амина на карб-этоксикарбонильную группу (путь Ь), или причиной было наличие непрореагировавшего этилового эфира хлоругольной кислоты, который не образовал смешанного ангидрида.
Выше (стр. 177) упоминалось о реакции формилглицил-этилкарбоната с этиловым эфиром n-аминобензойной кислоты, в результате которой был получен этилуретан этилового эфира
СНд CHq
„ ** I 1 в
0 C=O о-с—ов
1 і п^ Ie 1
USO-C4H9OO C=O USo-C4H9OC0* C=O
' Jrnh,
CH3 CH,
I I'
C=O О—т—с—о©
I - I
/»SO-C4H9OO=O +C=O «30-C4H9OC C=O ©NH9 О© H2N® О
196
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
л-амииобензойной. кислоты с. выходом 55% [13]. Образование значительных количеств. уретана было отмечено как при конденсации смешанного ангидрида изобутилового эфира хлор, угольной кислоты и 2-ацетамидопеларгоноврй кислоты с аминами {113], так и при попытке осуществить конденсацию смешанных ангидридов пировиноградной кислоты с эфирами аминокислот [15]. В последнем случае циклическое промежуточное соединение может изменять место атаки эфира аминокислоты по сравнению с тем местом, которое ожидалось бы нормально. Амиды пировиноградной кислоты можно получать из кислоты и аминов, используя хлорокись фосфора [119] или дициклогексил-карбодиимид [120].
При получении высших пептидов, например, таких, как пен-тапептид, конденсация смешанного ангидрида а-ациламинокислоты с тетрапептидом могла бы привести к образованию в качестве побочного продукта высокомолекулярного уретана, который трудно отделить от продукта реакции, тогда как конденсация смешанного ангидрида ациламинотетрапептида с эфиром аминокислоты привела бы к образованию низкомолекулярного уретана, освободиться от которого было бы значительно легче [41].
Реакции с растворителем. Диметилформамид реагирует экзотермически с этиловым или изобутиловым эфиром хлоругольной кислоты с образованием главным образом двуокиси углерода с количественным выходом [15]. Диметилформамид обладает необычными для растворителя свойствами и поэтому является лучшим растворителем при получении смешанных ангидридов угольной кислоты с более сложными соединениями, например такими, как натрий- или калий-бензилпенициллинат [121] (хотя при применении триэтиламмоний-бензилпеницилли-ната предпочтение отдают хлористому метилену), натрий-панто-тенат [73, 75, 122] аминонуклеозид, производное пуромицина [123]. Карбобензилоксипуромицин был получен с 64%-ным выходом из ангидрида карбобензилокси-п-метокси-Ь-фенилалани-на и этилового эфира хлоругольной кислоты с аминонуклеози-дом в диметилформамиде, но попытка получить аналоги пуромицина с помощью фталоилглицина или карбобензилоксигли-цина по тому же самому способу дала плохие выходы и не повторяющиеся результаты. '
