Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
186
/V. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
яым выходом получают неочищенный 0-(Ы-тритилглицил)-Ы-тритил-DL-cepHH [63].
При отщеплении защитных групп от промежуточных продуктов при синтезе пептидов может произойти миграция ацила от кислорода к азоту (или наоборот),. если в молекуле нет N-концевых остатков серина или треонина [62]. Пример такой реакции:
H2NCHRCOOCh2CH (NH2) CO2H 0снование->
Кислота
—>¦ HgNCHRCONHCH (CH2OH) CO2H
Заслуживает обсуждения одно наблюдение, сделанное в лаборатории автора и касающееся этой хорошо известной реакции. При обработке N-карбобензилоксиаминоацилсерина или треонина бромистым водородом в нитрометане [65] обычно в осадок выпадает бромгидрат N-дипептида немедленно после его образования, что предотвращает перегруппировку в О-дипеп-тид. С другой стороны, применение бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте [26] приводит к перегруппировке и O-дипептид может быть выделен. Чтобы избежать опасности дез-амидирования аспарагиновых или глутаминовых пептидов при последующем омылении эфира, вместо соответствующего эфира можно применять натриевую соль аспарагина или глутамина, хотя выходы в этом случае будут ниже [66].
Нейтральные аминокислоты. Глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метиоиин, S-бензилцистеин, пролин, фенилаланин и триптофан особых затруднений в этой реакции не вызывают. Выход перекристаллизрванных продуктов реакции обычно составляет 70—80%. Однако карбобензилокеи-В-аланин в виде смешанного ангидрида с изобутиловым эфиром хлоругольной кислоты реагирует с этиловым эфиром L-аланина с образованием, промежуточного продукта для получения дипептида только с очень низким выходом [67]. Применять можно галогено- и нитропроизводные, непредельные или иначе видоизмененные нейтральные аминокислоты. Аминная функция не обязательно должна быть в а-положении. Но присутствие утозиламиДогРУппы приводит к циклизации с образованием соответствующего 1-то-зилпирролидона-2. Это циклическое промежуточное соединение реагирует с эфиром аминокислоты с образованием того же продукта реакции, который был -бы получен, если бы циклизации не происходило [68].
' Оксиаминокислоты. Опубликованные данные о применении метода с использованием угольного ангидрида с оксиаминоки-слотами (серии, треонин, оксипролин) ограничены. Карбобен-
а-А циламиноацилалкилкарбонаты
187
зилокси-ОЬ-серин дал удовлетворительные результаты [41]; например, он реагирует с бензиловым эфиром глицина с выходом 50% [69], а с бензиловым эфиром L-лейцина — с выходом 55% [70]. Смешанные ангидриды серина и треонина конденсируются с эфирами аминокислот, образуя кристаллические продукты реакции с выходом около 50% [15], однако в большом числе случаев промежуточные соединения не удавалось закристаллизовать. Причиной этих затруднений является, по-видимому, наличие примесей, образовавшихся в результате ацилиро-вания по гидроксильной группе. Синтез S-лактилглутатиона [71] может служить иллюстрацией такой реакции.
CH3CHOHCO2H+ (CjHs)3N 4-ClOO2C2H6—»
—»- Ch3CHOHCOOCO2C2H5 + (C2Hb)3 NHCl
_j j C8H11SH
CH3CHOHCOSC6Hs k ^ Глутатнон
CH3CH0HCOSCHjCHCONHCH2CO2H
NHCOCH (NH2) CH2CH2CO2H CH3CHOHCOOCh (CH3) COOCO2C2H5
+ С02 + С2Н5ОН
Окси-оЬ-лейцил-ОЬ-аланин был получен с общим выходом 56% 1 из смешанного ангидрида карбобензилокси-р-окси-ОЬ-лей-цина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты в тетрагидро-фуране и DL-аланина с последующим элиминированием карбо-бензилоксигруппы.
В синтезах с участием оксиаминокислоты аминный компонент следует прибавлять сразу же после того, как образовался смешанный ангидрид.
Фталоил-Ь-треонин и изобутиловый эфир хлоругольной кислоты рагируют в хлороформе, образуя ?-лактон с выходом 40%. Фталоил-ВЬ-р-оксивалин в тех же условиях дает 8% лактока и 25% димерного дилактона с восьмичленным кольцом [72].
Смешанные ангидриды угольной и пантотеновой кислоты применялись для получения амидов [73—77]. Эти смешанные ангидриды являются иллюстрацией такого типа соединений, в котором кислота содержит первичные и вторичные гидроксиль-ные группы. Особый интерес представляет синтез бензоилпан-тетеина [74, 78]. Смешанный ангидрид IX триэтиламмониевой соли пантотеновой кислоты и этилового эфира хлоругольной кислоты реагирует с этиленимином с образованием пантотенил-
188
/V. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
этиленимина (X), который превращают при действии тиобен-зойной кислоты в бензоилпантетеин (XI).
HOCH2C (СН3)2 CHOHCONHCH2Ch2CO2H + (C2H6),, N+ ClCO2C2H6 —>• —>¦ RCOOCO2C2H6 + (C2H6)s NHCl IX
CH2 CH2
/
IX+ HN
/
+ (C2H6J3N —> RCON
\ \
СН2 CHj
+ [(С2Н6)3 NH]+- [OCO2C2H6]
X
[R в ix н x = hoch2 (ch,)j chohconhCHjCH2CO]
j C6H6COSH
HOCH2C (СН3)2 CHOHCONHCH2CH2CONHCh2CH2SCOC6H8
XI
Тирозин. Наличие фенольной группы в этой кислоте обычно препятствует образованию смешанного ангидрида, так как фенольная группа вступает в реакцию с алкильным эфиром хлоругольной кислоты. Одним из примеров может служить салициловая кислота [79], а другим—карбобензилокситирозин [80]. Для того чтобы получить удовлетворительные результаты, необходимо блокировать фенольную группу в тирозине [41]; с этой целью применялись тозильные [81], карбобензилокси-[82] и ацетильные [28] производные. С другой стороны, блокирование не является необходимым в случае карбобензилокси-Б-бензил-Ь-цистеинил-Ь-тирозина. Смешанный ангидрид образуется с этиловым эфиром хлоругольной кислоты и конденсируется с метиловыми эфирами лейцина, валина, фенилаланина [83] или изолейцина [84] с выходом 60—75%. Таким же образом N-to-зил-Б-бензил-Ь-цистеинил-Ь-тирозин [85] и N-карбобензилокси-Б-бензил-Ь-цистеинил-Ь-тирозин [82, 86] реагируют в виде ангидрида с изобутиловым эфиром хлоругольной кислоты с L-фенил-аланил-Ь-глутаминил-Ь-аспарагином; выход неочищенного продукта реакции 62—64%. Аналогичный ангидрид из Ы-тозил-Б-бензил-Ь-цистеинил-Ь-тирозил-Ь-фенилаланина образует пептид с Ь-глутаминил-Ь-аспарагинил-Б-бензил-Ь-цистеином с выходом 59% [87]. Ввиду того что присутствие S-бензил-Ь-цистеина рядом с остатком тирозина может уменьшить реакционную способность фенольного гидроксила, защищать его нет необходимости.
