Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Аминокислоты основного характера. Если обе аминогруппы лизина защищены, то не встречается затруднений при конденсации лизина через стадию смешанного ангидрида с другими аминокислотами. Применение а-Ы-карбоб§нзилокси-шг-бензил-
а-Ациламиноацилалкилкарбонаты
189
L-гистидина* не привело к положительным результатам ввиду нерастворимости его триэтиламмонийной соли [88]. Но с тем же самым основанием дикарбобензилокси-Ь-гистидин [89, 90] и ди-карбоциклопентилокси-Ь-гистидин дали смешанный ангидрид [15].
Блокирование гуанидогруппы аргинина путем образования ©-нитропроизводного обеспечивает гладкое образование а-Ы-карбобензилокси-ю-нитро-Ь-аргинилэтилкарбоната [91]. Гид-разид или хлорангидрид нельзя получить из cc-N-карбобензил-окси-ю-нитро-Ь-аргинина [1]. Смешанный ангидрид a-N-n-нитро-карбобензилокси-ю-нитро-Ь-аргинина и этилового эфира хлоругольной кислоты были также использованы для получения пептидов аргинина [92].
Защита гуанидогруппы аргинина была недавно осуществлена с помощью перкарбобензилоксилирования [93, 94]. Полученный трикарбобензилокси-Ь-аргинин (точная структура его неизвестна) был превращен в смешанный ангидрид с этиловым эфиром хлоругольной кислоты и использован для синтеза пептидов. Бензиловый эфир трикарбобензилокси-Ь-аргинил-ю-Ы-карбобензилокси-Ь-аргинина был получен с выходом 73%. но для выделения оказалось необходимым промыть его водным раствором триэтиламина, чтобы освободиться от трйкарбобен-зилокси-Ь-аргинина, а не водным раствором карбоната или бикарбоната ввиду хорошей растворимости натриевых или калиевых солей трикарбобензилокси-Ь-аргинина в хлороформе и их сравнительно плохой растворимости в воде.
Опубликованы данные о получении пептида XII с выходом 10% при применении смешанного ангидрида угольной и гуани-доуксусной кислоты [95].
NH D
H2NCNHCH2CONh_
t J CONH_
CH3 I4nJCONHCH2CH2CONH2
CH3 XII
Аминокислоты кислого характера и их амиды. В старых работах, по-видимому, имелись противоречия по вопросу о пептидах аспарагиновой и глутаминовой кислот. Более современные технические приемы бумажной хроматографии и противо-точного распределения показали, что в тех случаях, когда
* Префикс im указывает на замещение в имидазольном кольце. Это условное обозначение принято в соответствии с номенклатурой, которую пред* дожил Виланд (см, [229], стр. 208), ,
196
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
реакция может протекать через стадию ангидрида или имида ацилглутаминовой кислоты, получается смесь продуктов, в которой преобладает или а-, или ю-изомер [96—99]. Даже реакция азида, полученного из угиДРазиДа карбобензилокси-L-глутаминовой кислоты, с эфирами аминокислот приводит к образованию смеси изомеров [98, 100]. Однако метод с использованием смешанного ангидрида угольной и карбоновой кислот при применении его к моноэфира м ацил-Ь-глутаминовых кислот дает однородные продукты реакции [96, 97,. 101, 102].
Было высказано предположение, что в тех случаях, когда выход не является важным фактором, пептиды ацилглутамино-вых кислот можно получать при применении одного эквивалента этилового эфира хлоругольной кислоты и триэтиламина. Смесь а- и Y-пептидов, которая образуется в результате этой реакции, можно разделить или с помощью противоточного распределения, или фракционным экстрагированием, или осаждением.
Амиды ацилглутаминовых кислот строения XIII легко ци'кли-зовались в имиды XIV под действием хлористого тионила и пиридина. Разбавленная щелочь превращает имиды XIV в изомерные им кислоты XV. Если группу RiCO заменить на три-тильную, то размыкание кольца соединения XIV происходит в противоположном направлений. Возможно, что это обусловлено пространственными факторами. Так, из диэтилового эфира три-тил-\-Ь-глутамилглицина образуется при омылении тритил-a-L-глутамилглицин [103, 104]. Под действием хлористого тионила при 0° н-гексиламид К-бензоил-а-ОЬ-глутамилглицина (XIII; R1=C6Hs, R2=CH2CONHC6Hj3-H) циклизуется с образованием ацилпирролидона XVI, тогда как соответствующий смешанный ангидрид с угольной кислотой циклизуется в противоположном направлении с образованием н-гексиламида DL-a-бензамидглу-тароилглицина (XIV, R1=C6H5, R2=CH2CONHC6Hi3-H) [105]. .
CH2 /\
CO2H
ОС
CH2
(СН2)2
R1CN
Il
О XVI
CHCONHR2
R1CONhCHCONHR2
xiii
CH2
/\
CH2 со
CONHR2
(СН2)2
R1CONHCH XR2
XIV
R1CONHCHCO2H
XV
а~А циламшоацилалкилкарбонаты
191
Ацилизоглутаминовые производные XIII циклизуются «чрезвычайно легко» с образованием имидов XIV [5], например под действием уксусного ангидрида [106]. Гидролиз имидов XIV приводит к смесям изомерных кислот XIII и XV [101, 106]. Такие результаты подтверждают мнение о том, что глутамин дает неудовлетворительные результаты при использовании метода алкилугольных ангидридов [41]. Однако смешанный ангидрид этилового эфира хлоругольной кислоты и карбобеизилокси-L-глутамина конденсируется с метиловым эфиром L-аспарагинил-Б-бензил-Ь-цистеина и выход составляет 72% [84], а с другими аминокислотами и эфирами пептидов выход равен 56—63% [83]. Первая реакция конденсации была проведена также с ангидридом из егор-бутилового эфира хлоругольной кислоты [107].