Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Результаты реакции с аспарагиновой кислотой аналогичны тем, которые были получены с глутаминовой кислотой. Как ацилангидрид [108], так и имид [84, 101, 109] аспарагиновой кислоты могут претерпевать раскрытие кольца с образованием смеси а-~и ?-изомеров; следовательно, синтез необходимо проводить так, чтобы избежать образования этих промежуточных соединений. Для синтеза пептидов можно использовать моноэфир ациласпарагиновой кислоты. Однако получаемый в результате такой реакции ?-алкилациласпарагилпептид очень нестоек по отношению к щелочи и легко превращается в соответствующий имид [101]. Этиловый эфир бензоил-Ь-изоаспарагина (XVII) был превращен через промежуточный имид XVIII в смесь бензоил-Ь-аспарагина (XIX) и бензоил-Ь-изоаспарагина (XX) с применением или водного раствора едкого натра, или теплого 0,2 н. водного раствора углекислого натрия. Очевидно,
CeH5CONHCHCONH2
ICONH2 —> 1"C6H5CONHCHCONh 1 2С02С2Н6 L CHsCOjC^s-'
CH
CeH6CONHCHCO2H C6H5CONHCHCONh2 C6H6CONHCHCO
1+1 \
CH2CONH2 CH2CO2H ч— ^NH
CH2CO
xix xx xviii
конденсация ацил аспарагиновой или ацилглутаминовой кислоты с аминокислотой или с пептидом в щелочном растворе при любом способе с использованием ангидридов приводит к перегруппировке продуктов реакции. Если конденсацию с эфиром аминокислоты или с эфиром пептида проводить в нейтральном
192 IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
растворе, то можно ожидать образования нормального продукта реакции. Однако омыление эфирных групп может сопровождаться перегруппировкой.
Некоторые исследователи потерпели неудачу при попытке получить аспарагинилпептиды при помощи метода со смешанным угольным ангидридом [66], тогда как другие добились хороших результатов, причем выходы достигали 50%. Смешанный ангидрид карбобензилокси-Ь-аспарагина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты при конденсации с метиловым эфиром L-серина привел к выходу 22%, а с этиловым эфиром L-серил-глицина выход составил только 9% [ПО]. Метиловый эфир карбобензилокси-Ь-аспарагинил-$-бензил-Ь-цистеина был получен практически с одинаковым выходом при помощи метода со смешанным эфиром угольной кислоты (52%) и фосфоразомето-да* (56%). Смешанный ангидрид карбобензилокси-Ь-глутамил-L-аспарагина со вгор-бутиловым эфиром хлоругольной кислоты был конденсирован с метиловым эфиром Б-бензил-Ь-цистеина, причем выход составил 47% [107]. В отношении двух последних пептидов было показано, что при пирофосфитном или дицикло-гексилкарбодиимидном методах происходила в заметной степени дегидратация амидной связи аспарагина до нитрила, но этого не наблюдалось при способе со смешанным угольным ангидридом.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Диспропорционирование. Первой из отмеченных побочных реакций при применении смешанных ангидридов а-ациламинокислот и алкилкарбонатов является диспропорционирование [48].
2R1CONHCHR2COOCOsR8 —*• (R1CONHCHR2CO)2O-I-(RaO)2 СО+ CO2
Поскольку симметричный ангидрид может ацилировать лишь вдвое меньшее количество амина, чем смешанный ангидрид угольной кислоты, то, очевидно, диспропорционирование приведет к уменьшению выхода. Диспропорционированию благоприятствует длительное время реакции на стадии образования ангидрида. Карбобензилоксиглицилглицин был превращен в ангидрид карбобензилоксиглицилглицина в том случае, когда реакция с бензиловым эфиром хлоругольной кислоты в диэтил-формамиде продолжалась 65 мин, но при сокращении времени реакции до 5 мин [111] был получен смешанный ангидрид. При более низкой температуре диспропорционирование уменьшается [48]. Было высказано предположение, что выделение двуокиси
* Фосфоразометод был разработан Гольдшмидтом и его сотрудниками, См. Angew. Chem., 62, 538 (1950); Ann., 580, 68 (1953).
а-А циламипоацилалкилкарбонаты
193
углерода во время получения смешанного ангидрида указывает на диспропорционирование, но это не всегда верно, так как двуокись углерода также является побочным продуктом видо-измененной реакции Дакина — Уэста (см. следующий раздел).
Образование сложного эфира. При некоторых реакциях сложные эфиры были выделены в качестве побочных продуктов в случае применения для ацилирования аминов ангидридов ациламинокарбоновой кислоты и алкилугольной кислоты. Считалось, что эти эфиры образовались в результате отщепления двуокиси углерода от смешанного ангидрида [41].
R1CONHCHRsCOOCO2Rs—> R1CONHCHR2CO2R3 + CO2.
Согласно другому объяснению, смешанный ангидрид вступает в реакцию со спиртом, выделяющимся при образовании амида. Однако образование сложных эфиров в присутствии первичного или вторичного амина в результате ацилирования спиртов, возникающих в качестве побочных продуктов, не может объяснить образования больших количеств эфира.
R1CONHCHR2COOCOsR3-I-HNR4Rs —* —> R1CONHCHr2CONR4R5 + R3OH 4- CO2 R1CONHCHr2COOCO2R3+ R3OH —>• R1CONHCHR2CO2R3+R8OH+ CO2
В тех случаях; когда может образоваться азлактон, для возникновения сложного эфира имеется и другой путь. Гиппуро-вая кислота реагирует с этиловым эфиром хлоругольной кисг лоты в присутствии триэтиламина с образованием этилового эфира гиппуровой кислоты и двуокиси углерода. Так как в присутствии бензальдегида при 0° 2-фенил-4-бензилиденоксазолон-5 был получен с выходом 11 % наряду с этиловым эфиром гиппуровой кислоты, было высказано предположение, что реакция протекает через смешанный ангидрид XXl и азлактон XXII {Ii2]. В этом случае не было амина, который мог бы прореагировать со смешанным ангидридом
