Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Если вместо хлороформа в качестве растворителя применялся диметилформамид, то изменений в выходе фталоилглицил-анилида не наблюдалось [54]. По-видимому, фталоилглицил-п-аминобензойная кислота образует ангидриды как с этиловым, так и с изобутиловым эфирами хлоругольной кислоты в диме-
а-Аццламиноаццлалкилкарбонаты
197
тилформамиде, но при попытке провести дальнейшую конденсацию с глутамииовой кислотой и глицином выделялись исходные вещества в неизмененном виде [13]. Однако ангидрид карбо-бензилокси-Ь-лейцил-Ь-аланил-Ь-валил-Ь^фенилаланилглицина и изобутилового эфира хлоругольной кислоты вступает в реак* цию с бензиловым эфиром L-пролина в диметилформамидесоб* разованием 60% эфира карбобензилоксигексапептида [124], Был также Синтезирован с выходом 50% пантотеин из смешанного ангидрида, полученного при действии на суспензию натриевой соли пантотеновой кислоты в диметилформамиде этиловым эфиром хлоругольной кислоты [75].
При реакциях, проводимых в диметилформамиде, происходит конкуренция между образованием ангидрида и разложением алкильного эфира хлоругольной кислоты, и выходы, вероятно, будут зависеть от скорости, с которой реагирует кислота с образованием ангидрида. Затруднения при использовании диметилформамида в качестве растворителя можно предвидеть только для таких кислот, которые сравнительно медленно вступают в реакцию образования смешанных ангидридов.
Реакция с третичными основаниями. Эфиры хлоругольной кислоты, вступая в реакцию с третичными основаниями, образуют двуокись углерода, четвертичные соли и хлоргидрат третичного основания [125, 126]. Обычно эта реакция протекает довольно медленно и не мешает стадии образования ангидрида. Однако, по-видимому, этиловый эфир хлоругольной кислоты реагирует быстрее с триэтиламином, чем с анионами пространственно затрудненных кислот, таких, как тритилвалин или три-тиллейцин. Хотя считалось, что эти тритиламинокислоты в бензоле превращаются в смешанные ангидриды под действием этилового эфира хлоругольной кислоты (учитывая образование хлоргидрата триэтиламина), однако продукты реакции не вступают во взаимодействие с метиланилином или эфиром глицина даже после нагревания в течение 1 час на водяной бане [9]. Что касается смешанных ангидридов тритиламинокислот и дицикло-гексилкарбодиимида, то они в такую реакцию вступают и дают с удовлетворительными выходами пептиды [11, 103]. Таким образом, образование хлоргидрата триэтиламина нельзя рассматривать как доказательство того, что произошло образование ангидрида.
Образование азлактона. В результате реакции 2-фенилацет-амидоакриловой кислоты (XXVII) с этиловым эфиром хлоругольной кислоты в хлороформе при —18° и последующего присоединения анилина было получено 9% анилида XXVIII; глав-
198
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
ным продуктом реакции был псевдоазлактон XXIX [127]. Ввиду того что псевдоазлактон XXIX не вступает в реакцию с анилином, был сделан* вывод, что как анилид XXVIII, так и псевдоазлактон XXIX образовались из смешанного ангидрида угольной и карбоновой кислот, но- что циклизация смешанного
CHj=CCO2H ? доод
I + С1С02С2НБ (C4H.), N "**
NHCOCH2CeH5 XXVII
CH2=CCONHC6H5 H3CC-СО
I 4- И I
NHCOCH2C6H5 N О
XXVIII 4^c/
II
CHC3H5 XXIX
ангидрида до псевдоазлактона протекала очень быстро. Другие а, ?-непредельные а-ациламинокислоты XXX легко образуют азлактоны XXXI. Было высказано предположение, что образование амидной связи при использовании смешанных ангидри-
*\=ссо2н SSf- > ^C=C-C=O .
Rs' 1 Ra' 1 1
8 NHCOR1 ¦3NO
XXX ^c/
I
R1 XXXI
R1=CH1 или C1H1; R2=R3=CH3 или R2=C6H,, R3=H
дов угольной и карбоновой кислот, возможно, протекает ча-( стично через азлактоны [127].
Если раствор гиппуровой кислоты в ацетоне при —10° обработать триэтиламином и изобутиловым эфиром хлоругольной кислоты и через 20 мин прибавить водный раствор этилового эфира глицина, то 25% гиппуровой кислоты выделяется в виде 2-фенил-4-изопропилиден-5-оксазолона. 'Было также найдено, как этого и можно было ожидать на основании работы Бергмана [128], что хлорацетйл-?)Ь-фенилаланин легко превращается под действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты в 2-метил-4-бензаль-5-оксазолон [15]. Таким образом, если для
а-А циламиноацилалкилкарбонаты
199
получения, смешанных ангидридов применять хлорацетиламинокислоты, то можно ожидать образования побочных продуктов.
Диацилироваиие. Смешанный ангидрид карбобензилоксигли-цина и этилового эфира хлоругольной кислоты вступает в реакцию с диэтиловым эфиром L-глутаминовой кислоты и при этом образуются с выходом 36—41% диэтиловый эфир карбобензил-оксиглицил-Ь-глутаминовой кислоты и с выходом 17% —побочный продукт, которому было приписано Строение XXXII (R=
= СН2С02С2Н5), ХОТЯ ПОЛНОСТЬЮ НЄ ИСКЛЮЧена ВОЗМОЖНОСТЬ ТО"
го, что обе карбобензилоксиглициловые группы находятся у
Cbzo R I I
CbzoNHCH2CONCH2CONHCHC02C2H5
XXXII
атома азота диэтилового эфира глутаминовой кислоты [129]. Однако тот же самый смешанный ангидрид реагирует с этиловым эфиром глицина с образованием соединения ХХХІІ (R=H) с выходом 30% [129а]. При избытке этилового эфира глицина этот побочный продукт не получается. Пространственные влияния могут уменьшить эту побочную реакцию в случае других аминокислот. Синтез пептида с применением хлорокиси фосфора привел к образованию аналогичных побочных продуктов [130].
