Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Однако еще не проведено соответствующее систематическое изучение влияния изменения пространственного окружения вокруг карбонила аминокислоты путем изменения боковой цепи аминокислоты. ,
В большинстве случаев для защиты а-аминогруппы используется карбобензилокси- или карбобензилоксиаминоацилгруппа, хотя применялись и многие другие группы. Когда для защиты используется тритильная группа, пространственные затруднения обычно препятствуют образованию ангидрида; тритиламинокислоты, за исключением глицина или аланина, по-видимому, не могут образовать смешанных ангидридов с этиловым эфиром хлоругольной кислоты [9, 10], хотя они дают смешанные ангидриды с дициклогексилкарбодиимидом [11, 12].
Общие соображения
177
Формилглицилэтилкарбонат вступает в реакцию с этиловым эфиром м-аминобензойной кислоты, образуя преимущественно уретан I, тогда как ацетилглицилэтилкарбонат дает ожидаемый амид II [13]. Однако алкилкарбонаты других формиламинокис-лот реагируют нормально, но выходы часто бывают низкими.
HCONHCh2COOCOOC2H5 + M-H2NC6H4CO2C2H5 —> —*> n-C2H602CHNC6H4C02CaH5 i (55%)
CH3CONHCh2COOCOOC2H5 -f ,1-H2NC6H4CO2C2H5 —> —> CH3CONHCh2CONHC6H4CO2C2H8 H (52%)
Низкие выходы (30—40%) продукта реакции получены при конденсации натриевой соли глицина со смешанными ангидри* дами ClCH2CONHCH[CH2CH2CH(SC2H5)alCOOCOOC8H17 и ClCH2CONHCH2COOCOOC8Hi7 — производными соответствующих хлорацетиламинокислот [14]. Можно было бы ожидать, что из хлорацетиламинокислот образуются непредельные азлактоны в качестве побочных продуктов в синтезах со многими смешанными ангидридами [15].
Поразительная реакция, которую открыл Бичем [16, 17], вероятно, применима ко многим смешанным ангидридам, полученным из а-тозиламинокислот. Он наблюдал, что хлорангидриды а-тозиламинокислот реагируют с водным раствором едкого натра с выделением окиси углерода (выход 86—99%) и с образованием альдегида (или кетона), n-толуолсульфонамида и хлористого натрия.
,1-CH3C6H4SO2NHC(R1R2)COC^NaOH —> ,1-CH3C6H4SO2NCR1R2COCl
1
,1-CH3C6H4SO2NH2 -f- R1R2CO ,1-CH3C6H4SO2N = С (R1R2) + СО+
+ NaCl + H2O
Реакция с углекислым натрием протекает медленнее, чем с едким натром, а с бикарбонатом натрия она вовсе не идет. С водным раствором аммиака, но не с глицином и не с пролином получается амид тозиламинокислоты. а-Тозил-ОЬ-валилазид растворяется в водном растворе едкого натра с шипением и при этом чпоявляется запах изомасляного альдегида [16]. Это наводит на мысль, что реакция Бичема может иметь достаточно общий характер для смешанных ангидридов а-тозиламинокислот.
12 Зак. Ш
178
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
Чтобы избежать реакции Бичема при ацилироваяии солей аминокислот смешанными ангидридами а-тозиламинокислот и алкилугольных кислот, достаточно регулировать pH раствора путем добавки окиси магния, бикарбоната натрия или аналогичных слабых щелочных агентов. Однако даже в мягких щелочных условиях смешанные ангидриды а-тозиламинокислоты и алкилугольной кислоты не всегда реагируют гладко. а-Тозил-изолейциналкилкарбонаты в синтезе пептидов дают менее удовлетворительные результаты, чем карбобензилоксиизолейцин-алкилкарбонаты [18]. Различные смешанные ангидриды а-тозил-аланина и алкилфосфорных кислот в опытах конденсации с циклогексиламином дали мало обнадеживающие результаты (неопубликованная работа, но см. ссылку [19]). Защита а-ами-ногруппы не тозильной группой, а какими-либо другими группами, не исследовалась. С другой стороны, смешанный ангидрид серной кислоты и тозилглицина Кеннера [5] конденсировался с фенилаланином с выходом 86% и с фенилаланилглицином с выходом 92%. Этот метод отличается от других способов использования смешанных ангидридов тем, что смешанный ангидрид с серной кислотой применяется в виде соли III.
,1-CH3C6H4SO2NHCH8CO2Li-T-SO3 —> n-CH3CeH4S02NHCH2COOS03Li
III
III -4- H2NCH (CH2C6H5) CO2H —> —> n-CH3C6H4S02NHCH2CONHCH (CH2C6H6) CO2H + LiHSO4
Структура амина. Амин, который подвергают ацилированию, может быть взят в виде или соли, или эфира аминокислоты или пептида. Если применяют эфир, то получается нейтральный продукт реакции, от которого исходные кислотный и основной компоненты легко можно отделить экстрагированием раствором бикарбоната натрия и разбавленной соляной кислотой. Применение соли щелочного металла приводит к образованию кислотного продукта, для выделения которого в чистом виде и для освобождения от исходной ациламинокислоты или пептида часто требуется применение противоточного распределения.
Большое число карбобензилоксивалиндипептидов было получено одним из двух следующих способов: а) смешанный ангидрид карбобензилокси-ОЬ-валина и этилового эфира хлор-угольной кислоты в эфире конденсировали с эфиром аминокислоты и полученный продукт омыляли щелочью; б) тот же смешанный ангидрид в диоксане конденсировали с натриевой солью аминокислоты. Суммарные выходы были несколько выше при первом способе [20]. Воган и Осато [21] высказали предположение, что более низкие выходы в реакции с солями объяс-
