Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Разными авторами получены синтетические полимеры (1.5) —(1.7), структура которых ближе к структуре гепарина из-за присутствия сульфаминовых и карбоксильных групп [32—34]. Однако антикоагулянтная активность этих полимеров ниже, чем у гепарина и зависит от М ц содержания N-сульфат-ных групп.
[-С(СН3)СН2—I Г—С(СН3)СН2---------1 Г—С(СН3)СН2-----------I
COONa J* L C00CH2CH20S03Na i# L C00CH2CH2NHS03Na J г
(1.5)
—CH2C(CH3)—CHCHj——Г—СН2СН=С—снсн2— п Na03SNH COONa L L H3C CONH2 \y
(1.6)
—CHCH2—"I—Г—CHCH2------------j—Г—CHCH2—-J
CHO \х L CH(0H)S03Na \у L COONa _|г
(1.7)
[—СНСН(СН2ОН)ОСНО—п СООН СООН \х
(1.8)
Хотя сульфат декстрана и обладает определенной антикоа-гулянтной активностью in vivo, он не пригоден для использования в медицине из-за значительных побочных эффектов (например, запуска системы высвобождения гистамина).
Как аналоги природных мукополисахаридов можно рассматривать полисахариды, модифицированные периодатным окислением, а затем окислением альдегидных групп хлорит-ионом (дикарбоксилполисахариды) (1.8). Аналогично полиакриловой кислоте (35), они проявляют противовирусную активность и ингибируют рост опухолей, но без сопутствующих токсических эффектов. К тому же они способны к биодеструкции по окисленным ангидроглюкозным звеньям и обладают высокой плотностью заряженных групп, если окислено каждое мономерное звено.
Наибольшую противовирусную активность и индуцирование интерферона обнаружили окисленные производные амилозы с М = 150 тыс., в то время как производные декстрана с разной М были несколько менее активны. Для проявления противовирусного действия необходимо, чтобы не менее 64 °/о сахарид-ных звеньев были окислены. Помимо дикарбоксилполисахари-дов противовирусной и противоопухолевой активностью обладают также альгиновая кислота, сульфат декстрана, фосфат декстрана и др. Поскольку известны нейтральные полисахариды с противоопухолевой активностью, то не исключено, что специфическую роль играет сама полисахаридная структура [36].
Полианионы, содержащие карбоксильные группы, менее токсичны, чем полисульфаты, хотя нефракционированные полиакриловая и полиметакриловая кислота, а также сополимер этилена с малеиновым ангидридом все же достаточно токсичны. Для индуцирования интерферона и проявления противовирусных и противоопухолевых свойств наиболее существенны плотность отрицательных зарядов и М полианионов.
Весьма разнообразной биологической активностью обладает сополимер дивинилового эфира с малеиновым ангидридом в соотношении 1:2 («пирановый» сополимер) (1.9) [37]. Токсичность «пиранового» сополимера (влияние на лейкоцитоз, индуцирование ферментов печени, сенсибилизацию к эндотоксинам и т. д.) определяется в основном его высокомолекулярными фракциями, а активность в достаточной мере сохраняется и у низкомолекулярных аналогов. Другим важным фактором, влияющим на физиологическую активность, является высокая плотность карбоксильных групп в главной полимерной цепи. Сам полимер должен быть максимально стереорегуляр-ным (по СООН-группам) и иметь М ^ 1 тыс.
«Пирановый» сополимер (1.9) получают радикальной сопо-лимеризацией дивинилового эфира с малеиновым ангидридом. Щелочной гидролиз продукта реакции приводит к образованию полианиона (1.10) [37]. Достаточных доказательств наличия в сополимерах (1.9) и (1.10) только тетрагидропирановых циклов нет. В работе [38] показана возможность образования те-трагидрофурановых циклов — структур (1.11) и (1.12).
о
" НО-
С ООН
о
;о -------------------->
но о о
эфпе;
(1.9)
соон
(1.10)
соон
о^
(ш)
¦О
но-
>
ноос
соон
(1.12)
В реальном сополимере, по-видимому, сосуществуют оба вида структур. Принципиальных различий между этими структурами нет, хотя влияние потенциальной структурной неоднородности на биологическую активность «пиранового» сополимера не изучалось.
Твердо установлено, что «пирановый» сополимер является индуктором интерферона и обладает противоопухолевым действием (на различных видах опухолей). Противовирусное действие, вероятно, заключается как в индуцировании интерферона, так и в активации макрофагов — в зависимости от типа вируса. Кроме того, пирановый сополимер обладает антибактериальным действием против грамположительных и грамотрица-тельных бактерий. Все перечисленные виды активности имеют ярко выраженный пролонгированный характер (вплоть до 2— 3 мес.). Из других видов активности пиранового сополимера следует отметить иммуноадъювантное действие, противогрибковое, иммуностимулирующую и антикоагулянтную активность. Токсичность пиранового сополимера начинает заметно проявляться при М > 18—20 тыс.
Сополимеризацией диенов-1,4 с олефинами были синтезированы многочисленные аналоги «пиранового» сополимера. При размыкании ангидридных циклов различными аминами получен еще один ряд его производных [37]. Многие аналоги «пиранового сополимера обладают противоопухолевой активностью и примерно такой же токсичностью, как сам сополимер. Это свидетельствует о том, что детали структуры «пиранового» сополимера не играют решающей роли в проявлении активности, хотя соотношение между различными видами активности может изменяться.
