Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Полиакриловая (1.13) и полиметакриловая кислоты по характеру активности и токсичности подобны «пирановому» сополимеру, причем эти свойства зависят от микроструктуры цепи
[35]. Полианион (1.14) с большей плотностью карбоксильных групп, чем в «пираковом» сополимере, синтезирован радикальной чередующейся сополимеризацией акриловой кислоты и малеинового ангидрида с последующим гидролизом. Его биологическая активность также подобна активности «пиранового» сополимера, хотя и не столь выражена [38]. Гомополимеризацией малеинового ангидрида, также с последующим гидролизом, получен карбоксилсодержащий полимер (1.15) с М = 1—100 тыс.; при каждом углеродном атоме в этом полимере имеется карбоксильная группа. Он менее токсичен, чем «пирановый» сополимер, но имеет низкую противоопухолевую и противовирусную активность.
НОО С
СООН
НООС СООН
НООС СООН
СООН
(1.13)
г
СООН
(1.14)
НООС СООН (1.15)
Недавно сополимеризацией фурана, малеинового ангидрида и акриловой кислоты с последующим гидролизом был синтезирован сополимер (1.16), значительно менео токсичный, чем «пирановый», но обладающий заметной противовирусной и противоопухолевой активностью [39].
НООС СООН
но~
ООН
Xtr
(Lie)
Токсичность карбоцепных полианионов, а также возможность их выведения через почки зависят от ММР [29]. Для того чтобы полимер циркулировал в организме требуемое время, а затем мог быть выведен, его М должна составлять 30— 50 тыс. Нефракционированный «пирановый» сополимер обычно содержит высокомолекулярные фракции (М до 500 тыс.), которые вызывают агрегацию эритроцитов, изменения в распределении и морфологии тромбоцитов и лейкоцитов, ингибируют микросомальные фермонты, подавляют ретикуло-эндотелиаль-ную систему и т. д. [40]. Меченный ИС сополимер за 6 недель выводится из организма животного на 70%- Остальная часть исчезает очень медленно, и полимер в организме можно обнаружить даже через 9 мес. после введения. Такое поведение «пиранового» сополимера объясняется его широким ММР (Mw/Mn ~ 9). Сополимеры с различными значениями М и более узким ММР (Mw/Mn = 1,7—2,6) получают низкотемпера-
турной радикальной полимеризацией в присутствии тетрагид-рофурана — агента передачи цепи. Токсичность сополимеров увеличивается с ростом М, а их биологическая активность (подавление роста опухолей) существенно не меняется. Аналогичные результаты были получены для «пиранового» сополимера с широким ММР, фракционированного с помощью ультрафильтрации [29]. Для низкомолекулярных фракций, последовательно отсекаемых с помощью селективных мембран, LD5o была более чем в полтора раза выше, чем для нефракционированно-го полимера. По другим показателям различие в токсичности низкомолекулярных фракций и нефракционированного сополимера было еще более значительным (до двух порядков). В то же время противоопухолевая активность снизилась лишь в небольшой степени, однако противовирусное действие фракций было невелико. Низкомолекулярный сополимер (М » 5 тыс.) активирует ретикуло-эндотелиальную систему, в то время как более высокомолекулярный (М ж 30 тыс.)—подавляет ее активность. Подобные результаты были получены и для сополимера акриловой кислоты с малеиновым ангидридом, полима-леинового ангидрида, а также для полиакриловой и полимет-акриловой кислот [35]. Из приведенных данных видно, что актуальной задачей является «разделение» активности и токсичности полианионов. Последняя возрастает при М > 50 тыс. Если за счет активации макрофагов противоопухолевая активность сохраняется даже при М < 10 тыс. (когда полианионы относительно мало токсичны), то противовирусный эффект свойственен полианионам с М > 30 тыс. [41].
Механизм противовирусного действия полианионов связан с активацией макрофагов [42], а также с ингибированием репликации вирусов на ранних стадиях инфекции [43]. Полианионы проявляют широкий спектр противовирусной активности. Наибольший эффект достигается при профилактическом введении полианиона. Защитное действие при этом продолжается достаточно долго.
По-видимому, в клинике наиболее рационально применение полианионов в комбинации с противовирусными вакцинами, когда полианионы могут действовать как иммуноадъюванты. В особенности это относится к вакцинам, содержащим только вирусные белки. Иммуноадъювантная активность полианионов связана именно с их отрицательным зарядом: сульфат декстрана активен, сам декстран не проявляет активности, а 0-2-диэтиламиноэтил) декстран проявляет ингибирующий эффект. Иммуностимулирующая активность полианионов реализуется через их непосредственное действие на Т- и В-лимфоциты и макрофаги, причем возможно одновременное действие на несколько типов клеток. Так, «пирановый» сополимер угнетает функцию Т-лимфоцитов с участием в этом эффекте макрофагов, активированных тем же полианионом [44].
Противоопухолевая активность «пиранового» сополимера и других полианионов связана не с их непосредственной цитоток-сичностыо, а, по-видимому, со способностью активировать макрофаги [43]. Активированные макрофаги избирательно поглощают опухолевые клетки в отличие от нормальных макрофагов. Полианионы стимулируют ретикуло-эндотелиальную систему, что является одним из механизмов противоопухолевого действия. Регулируя фармакокинетику полианионов («пиранового» сополимера), например выбором места введения, можно добиться их преимущественного накопления в органе-мишени и таким образом усилить противоопухолевое действие за счет активации макрофагов в тканях этой мишени [44]. «Пирановый» сополимер при этом должен иметь М > 15,5 тыс., в противном случае специфическая цитостатическая и цитолитическая активация макрофагов не будет иметь места.
