Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Широко используются в медицине комплексы иода с полимерами: «Иодинол» (комплекс с поливиниловым спиртом) и «Амилоиодин» (комплекс с крахмалом) [13]. Аналогичные комплексы с иодом образует поливинилпирролидон [9, 14] (отечественный «Иодпирон»), В этих комплексах находятся не молекулы 12, а ионы 1^ , которые в отличие от 12 не имеют общетоксического действия, но обладают антисептическими свойствами.
1.2. ПОЛИКАТИОНЫ
Физиологическая активность поликатионов весьма многообразна и связана главным образом с их полиэлектролитной природой. Как уже было отмечено, многие биополимеры организма являются полианионами (белки, нуклеиновые кислоты, ряд полисахаридов), а биомембраны также имеют суммарный отрицательный заряд. Взаимодействия между противоположно заряженными полиэлектролитами протекают кооперативно, причем образующиеся в результате поликомплексы достаточно прочны [15]. Возможна также конкуренция между полианионами за связывание поликатионов. Структура макромолекул поликатионов, а также характер связей играют важную роль в стабильности образующихся поликомплексов, но само образование равновесных поликомплексов или продуктов незавершенных реакций происходит почти всегда Поликатионы могут вызывать фазовые переходы в липидах, образовывать сшивки электроотрицательных областей клеточных мембран и даже стягивать их вместе. Возможно, что механизм повышения проницаемости мембран для анионов при этом сводится к образованию дефектов в липидном бислое. В присутствии белков сыворотки крови такие дефекты быстро «заплавляются». Поскольку указанные здесь факторы мало специфичны в отношении конкретной структуры, физиологическая активность поликатионов в общем однотипна, хотя ее количественные характеристики могут быть различны для разных полимеров. Наибольшее значение имеют плотность заряда и молекулярная масса.
Среди поликатионов, физиологическую активность которых изучали с целью выяснения возможности их применения как ФАП, можно выделить ионены — гетероцепные полимеры, содержащие четвертичные атомы азота в главной цепи на определенных расстояниях друг от друга. Простейшая форма ионе-нов представлена формулой (1.1).
СНз СНг -1 T^i 1
1 1
1+ 1+ k J---СН2---СН2---
N---¦(СН2)П---N---
1 | ---N+
СНз СНз 1
2Х" X _ СНз Вг" X
(1.1) (1.2)
—CH2CH2—I 2Br“
d-3)
CH3
О
—N+
CH3 J*
R
Br'
R = CH3> C2H5, CH2C6H6, CH2COO
(1.4)
Для получения ионенов обычно используют либо поликонденсацию диалкиламиноалкилбромидов [тогда в формуле (1.1) т = п], либо реакцию Меншуткина — взаимодействие
а,со-бисдиалкиламинов с а,(о-дибромалканами [16]. Для отдельных ионенов возможны другие пути синтеза, например катионная полимеризация с раскрытием цикла и с последующим алкилированием для поликонидина (1.2) или поли-(1^,М'-эти-ленпиперазина) (1.3) [17]. Известны ионены, содержащие дополнительные функциональные группы, в частности карбоксильные, образующие бетаиновые группировки, а также ионены с двойными связями.
Ионеновые полимеры обладают довольно сильной бактерицидной активностью в отличие от низкомолекулярных бисчет-вертичных аммониевых солей [16]. Степень бактерицидности зависит от структуры. Так, бромид 6,6-ионена (1.1, т = п = 6, X = Вг) вдвое менее активен, чем бромиды 3,3-ионена и
б,10-ионена. Механизм бактерицидного действия, по-видимому, включает адсорбцию ионенов на клеточных стенках бактерий, однако это происходит не всегда. При проникновении внутрь клетки ионены могут образовывать полиэлектролитные комплексы с ДНК, причем прочность комплекса зависит от структуры ионена. Известно, что низкомолекулярные полиамины (спермин, спермидин, путресцин) стимулируют РНК-синтези-рующие ферменты, взаимодействуют с рибосомами и играют определенную роль в канцерогенезе. Вполне возможно, что те же функции могут выполнять ионены.
Полимерный аналог ганглиоблокирующего ФАВ декамето-ния 10,10-ионен эффективнее, чем низкомолекулярное соединение, при этом менее токсичен. Продолжительность действия полимера значительно больше, видимо, за счет образования более прочного полиэлектролитного комплекса с ацетилхолино-вым рецептором. Число метиленовых групп в ионене играет решающую роль при проявлении ганглиоблокирующих свойств
Прямое взаимодействие ионенов с биополимером организма четко показано в случае гепарина. Гепарин содержит сульфатные и сульфаминовые остатки, и его взаимодействие с ионена-ми приводит к образованию прочных и не обладающих проти-восвертывающими свойствами полиэлектролитных комплексов [16], которые затем поглощаются макрофагами. Этот факт был
[18].
использован при создании препарата «Полибрен», способного нейтрализовать излишек введенного в кровяное русло гепарина при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения. «Полибрен» представляет собой 3,6-ионен (1.1, т — 3, п — 6, X = Вг), он несколько более токсичен, чем используемый для тех же целей сульфат протамина, но в отличие от последнего при его применении исключается опасность передозировки. Активность и токсичность ионенов зависят, в частности, от плотности заряда. Было показано, что 2,5-ионен (1.1, т = 2, п — 5, X = Вг) обладает более высокой антигепари-новой активностью, чем «Полибрен», и в 2—3 раза менее токсичен [19].
