Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Препараты на основе «пиранового» сополимера, испытанные в клинике (М = 18—23 тыс.) к настоящему времени еще слишком токсичны для многократных внутривенных инъекций. Снижение токсичности путем регулирования М и ММР и выбора оптимального способа введения может превратить «пирановый» сополимер в ценное лекарственное средство, в особенности для адъювантной терапии. При клинических испытаниях «пиранового» сополимера на 62 больных с далеко зашедшими формами опухолей была найдена предельная доза — 12 мг/кг в день, которая определялась токсичностью полимера [45]. При этой дозе у некоторых больных наблюдались побочные эффекты, часть из них сохранилась при снижении дозы до 8 мг/кг. Наблюдались нарушения в свертывающей системе крови, развитие гипотензии, осложнения, связанные с работой сердца, сосудов и ряд других. Эксперименты на животных не всегда дают адекватные результаты для клиники из-за значительной видовой специфичности «пиранового» сополимера. Отмечено сильное взаимодействие полианионов с белками плазмы крови, а также с гормонами, антигенами и другими веществами, циркулирующими в крови. Высокая токсичность полианионов препятствует клиническим испытаниям, хотя их лечебное противоопухолевое действие не вызывает сомнения. Удаление высокомолекулярных фракций из полианионов может изменить положение в лучшую сторону, так как многие из отмеченных выше побочных эффектов при этом будут ослаблены.
Практически важный эффект при взаимодействии полианионов с клетками заключается в кратковременном местном повышении проницаемости их мембран. Это связано с тем, что отрицательно заряженные в целом клеточные мембраны имеют изолированные поликатионные области, на которых и сорбируются полианионы. В результате в липидном бислое образуются дефекты, которые повышают проницаемость мембраны как для полианионов, попадающих внутрь клетки, так и для содержи-
мого клетки, которое частично выходит наружу [46]. Белки плазмы крови довольно быстро заплавляют образовавшиеся «отверстия».
Образование дефектов в клеточных мембранах представляет собой второй (наряду с эндоцитозом) специфический для полиэлектролитов (гюликатионам он тоже свойственен) механизм проникновения ФАП в клетку. Возможно, что выход наружу содержимого клетки через дефекты по крайней мере частично ответственен за высокую токсичность полианионов. Так, нарушение соотношения ионов калия и натрия в клетке, что характерно для полианионов, вызывает неделенное ингибирование синтеза белка. С другой стороны, попавшие во внутриклеточное пространство полианионы активно ингибируют многие ферменты. Это, по-видимому, еще одна причина высокой токсичности полианионов. Интересно, что вирусная ДНК (природный полианион), попав в клетку на первой стадии инфекции, далее вызывает эффекты, аналогичные описанным выше. Вообще, биологические эффекты, вызываемые действием ДНК, во многих случаях могут быть объяснены полианионной природой этого биополимера.
Полианионы являются активными интерфероногенами [47]. Интерферон представляет собой белок, продуцируемый организмом в ответ на вирусную инфекцию (наиболее быстрая реакция) и стимулирующий неспецифическую сопротивляемость организма. Однако естественная выработка интерферона далеко не всегда успевает за размножением вируса, поэтому индукция интерферона с помощью интерфероногенов представляет собой одно из средств терапии вирусных инфекций. Среди полимеров, являющихся индукторами интерферона наиболее активным оказался синтетический двунитчатый полинуклеотид поли-(И), поли-(Ц), обладающий большой терапевтической широтой. Аналогичную активность проявляют многие полианионы и ряд поликатионов (например, ДЭАЭ-декстран). Для проявления высокой интерфероногенной активности синтетические рибонуклеотиды должны удовлетворять ряду требований: необходимо наличие двухцепочечной спиральной структуры, стабильности к рибонуклеазам, М должна быть >270 тыс. Образование полиэлектролитных комплексов двухцепочечных спиральных полинуклеотидов с поликатионами (ДЭАЭ-декстраном, поли-/.-лизином и т. д.) стабилизирует полинуклеотиды к действию нуклеаз плазмы крови и облегчает их проникновение в клетки, вызывая тем самым интерфероногенное действие [48]. К сожалению, полинуклеотидные индукторы интерферона токсичны, поэтому проводятся многочисленные исследования возможности их модификации с целью снижения токсичности.
Так, синтезирован двухцепочечный поли-(Г), поли-(Ц) («Полигуацил»), который активен в организме человека и мало токсичен [49]. Если интерфероногенная и противовирус-
ная активность показана для разных вирусов как в культуре ткани, так и в опытах на животных. При индуцировании интерферона предполагается взаимодействие полинуклеотидов с рецептором клетки, который специфически распознает их структуру. Существенную роль играют размеры макромолекулы и пространственная конфигурация двойной спирали. Полинуклеотид стабилен в сыворотке крови.
Синтетические полинуклеотиды поли-(И), поли-(Ц), поли (Г), поли-(Ц) и поли-(А), поли-(У) на несколько порядков более активны, чем природные РНК, ДНК и их гибриды. Связываясь с рецепторами на плазмотических мембранах, полинуклеотиды быстро и эффективно включают систему биосинтеза интерферона, вызывая значительное продуцирование «раннего» интерферона с максимумом концентрации в плазме крови через 2—6 ч после введения [50]. Эти полинуклеотиды особенно эффективны при профилактическом применении. Результаты первых клинических испытаний показали, что они эффективны и безвредны при многих видах вирусных инфекций. Детальнее полинуклеотидные интерфероногены рассмотрены в работах [51, 52].
