Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Синтетические полинуклеотиды пока еще трудно доступны. Поэтому особую актуальность приобретает замена их синтетическими аналогами нуклеиновых кислот, которые описаны в следующем разделе.
1.4. СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
Нуклеиновые кислоты содержат два главных элемента структуры, которые обеспечивают их «распознающие» свойства. Один из элементов — сахар-фосфатный полианионный скелет, другой — гетероциклические основания, которые способны образовывать в спиральной структуре специфические комплементарные пары. Именно это служит основой для кодирования генетической информации. Для того чтобы выявить биологические свойства, принадлежащие каждому из элементов, были получены синтетические аналоги нуклеиновых кислот (САНК), в которых полианионная сахар-фосфатная главная цепь заменена на цепь синтетического полимера. Таким образом, для САНК не обязателен полианионный характер, свойственный полинуклеотидам, но при соответствующей структуре основной полимерной цепи у них сохраняется способность к комплементарным взаимодействиям за счет оснований. Если основания нуклеиновых кислот связаны с полимерной основой строго стерео-регулярно, то САНК в принципе могут служить матрицей для комплексообразования с полинуклеотидами.
Синтезированные до сих пор САНК по наличию и знаку заряда могут быть разделены на три группы, которые отличаются по своим биохимическим эффектам [53, 54]. Первую группу
составляют САНК электронейтрального характера, которые легко образуют пары оснований, в частности специфические комплексы с полинуклеотидами, так как отталкивание, свойственное одноименно заряженным молекулам, в них отсутствует. По той же причине они слабо взаимодействуют с ферментами, действующими на нуклеиновые кислоты. Образование комплексов между САНК первой группы и полинуклеотидами-блокирует полинуклеотидную матрицу в биосинтезе. Таким образом, нейтральные САНК могут быть мощными ингибиторами биосинтеза, который нуждается в нуклеиновой кислоте как матрице.
Вторую группу составляют САНК полианионного характера. В отличие от полинуклеотидов это не полифосфаты, а более слабые поликарбоновые кислоты. Ассоциация САНК второй группы с полинуклеотидами незначительна, а в ряде случаев-вообще отсутствует — как из-за наличия заряда, так и из-за нестереорегулярного строения цепей. В то же время САНК этой группы сильно связываются с ферментами нуклеинового-обмена как полианионы.
Третью группу составляют поликатионные САНК. Их свойства резко отличаются от свойств полимеров двух предыдущих групп. Они сильно связываются с полинуклеотидами с образованием полиэлектролитных комплексов, а взаимодействия между основаниями имеют подчиненный характер. Полинуклеотид-ная матрица при этом неспецифически блокируется поликатионом.
САНК получают (со) полимеризацией мономеров, содержащих остатки нуклеиновых оснований, или (гораздо реже) модификацией полимера-носителя реакционноспособными производными тех же оснований. На примере производных урацила ниже приведены представители каждой из трех групп САНК: электронейтральной (1.17), полианионной (1.18) и поликатион-ной (1.19).
О
II
сА)
о
и
HN'X,
оА)
N
(СН2)2
NH
N N СООН (СН2)4
III I
[—СН2СН—Ь [-СН2СН—]*-[—СН2СН 1 у [—NHCI ICO—] х
(1.17) (1.18) (1.19)
Если при получении нейтральных САНК мономерами служат виниловые производные нуклеиновых оснований, то могут
образовываться нерастворимые в воде полимеры, возможно из-за возникновения сшивок в ходе полимеризации. Нейтральные поли (мет) акрилаты (1.17) плохо растворимы в воде при значениях pH, близких к 7. Атактические САНК этой группы получают полимеризацией мономеров, изотактические или син-диотактические САНК — взаимодействием стереорегулярного поли-(2-бромэтилметакрилата) с натриевыми производными нуклеиновых оснований. При этом степень стереорегулярности достигает 90 %.
Взаимодействием циклических производных тимина или урацила с поли (мет) акриловой кислотой получены САНК второй группы (1.20), имеющие полианионный характер благодаря наличию остаточных карбоксильных групп:
R и R' = Н, СНз
Аналогично поли (мет) акрилатным САНК могут быть получены поли (мет) акриламидные производные.
САНК третьей группы синтезируют взаимодействием п-нит-рофениловых эфиров N-p-аланилоснований с полиэтиленими-ном, а также с помощью других способов модификации поли-этиленимина. К линейному полиэтиленимину присоединяют L-аминокислотные «вставки», а к их карбоксильным группам — нуклеиновые основания. Полимеризация N-карбоксиангидридов лизина, замещенного по е-аминогруппе нуклеиновыми основаниями, приводит к получению полиаминокислотных САНК (1.19), содержащих основной центр. Аналогичные САНК могут быть получены модификацией поли-Ь-лизина [55, 56].
В опытах на животных было установлено, что электроней-тральные поливиниловые САНК поли-(Ы-виниладенин) и поли-(N-винилурацил), введенные внутрибрюшинно, распределяются по организму и частично выводятся с мочой (около 1/3 за 2 сут.). Из кровяного русла остальная часть полимера быстро попадает в эндоцитирующие клетки печени, селезенки, тимуса и костного мозга. Почки и легкие остаются свободными от по-
