Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Скорость отщепления ФАВ от полимера-носителя не должна быть ниже скорости расщепления самого полимера или скорости его выведения из кровяного русла. В противном случае могут образовываться производные ФАВ с короткими фрагментами полимера, физиологическую активность которых трудно предсказать. С функциональной точки зрения, ФАП «прививочного» типа можно рассматривать как производные ФАВ, обладающие регулируемой фармакокинетикой. Факторы, с помощью которых осуществляется регулирование фармакокинетики, закладываются при конструировании макромолекулы ФАП: гид-рофильно-липофильный баланс, М, ММР, микроструктура полимерной цепи, ее склонность к биодеструкции, характер связи ФАВ с полимером и ряд других.
Для реализации потенциальных возможностей ФАП, состоящих из действующего начала, присоединенного к полимерному носителю, все компоненты ФАП должны быть сконструированы и соединены между собой оптимальным образом. Так, была предложена модель ФАП «прививочного» типа, которая позже была развита другими авторами [1]. Суть модели заключается в том, что отдельные составные части ФАП объединяются в единое целое полимером-носителем. Полимер определяет в основном физико-химические характеристики системы, а остальные части — фармакологические и фармакокинетические свойства.
Из рис. 2.1 видно, что к полимеру-носителю присоединено три вида групп: ФАВ вместе со связующим узлом («вставкой»), функциональные группы, обеспечивающие растворимость, чаще всего в воде, и группы («лиганды» или «векторы»), обеспечивающие узнавание клеток-мишеней, т. е. обеспечивающие целевой транспорт. Практически во всех случаях распределение этих групп по полимерной цепи имеет случайный характер. Для присоединения ФАВ со «вставкой» может использоваться какая-то часть тех же функциональных групп, которые придают ФАП растворимость. Число остатков ФАВ, приходящееся на одно мономерное звено полимера-носителя, варьируется в широких пределах: от одного остатка на звено (т. е. максимально возможное замещение) до одного остатка на макромолекулу (например, в случае белков). В большинстве случаев степень замещения полимера-носителя < 100 %, так как в высокозамещенных ФАП остатки ФАВ простран-
Рис. 2.1. Модель ФАП (по Рингсдорфу):
7 — полимер-носитель; %—ФАВ; 3—лиганд {«вектор»), обеспечивающий целенаправленный транспорт макромолекулы; 4—гидрофильные группы, обеспечивающие растворимость макромолекулы в воде; 8—«вставка» между полимером-носителем н ФАВ; X — ковалентная связь между полимером-носителем и «вставкой»; X1 — ковалентная связь между «вставкой» и ФАВ
ственно экранированы, если только не используется очень длинная и гибкая «вставка». Низкозамещенные ФАП содержат много «балласта» и пригодны только для высокоактивных ФАВ. На практике оптимизация этих двух факторов — сведение к минимуму пространственных трудностей и уменьшение количества «балласта» и определяет выбор степени замещения полимера остатками ФАВ.
В отличие от фрагментов ФАВ количество целеузнающих лигандов («векторов») обычно минимально. Поскольку во многих случаях это белки, то одного остатка на макромолекулу бывает вполне достаточно. Низкомолекулярные лиганды (моносахариды, гормоны) могут присутствовать в большем количестве.
-Число и характер групп, обеспечивающих растворимость, должны быть таковы, чтобы ФАП полностью растворялся в воде (иногда только после первичной биотрансформации, см. гл. 6). Гидрофильно-липофильный баланс, от которого зависят физико-химические свойства ФАП, регулируется в основном этими группами.
Конструкция блока, связывающего ФАВ с полимером-носителем, имеет решающее значение для реализации предполагаемого механизма действия ФАП. В зависимости от места действия ФАП в организме и механизма проявления активности связь между ФАВ и полимером должна иметь различную гидролитическую устойчивость, в том числе к воздействию ферментов in vivo, и, следовательно, различную структуру.
В соответствии с местом проявления действия ФАП можно разделить на три группы.
1. ФАП, действующие вне клеток. К ним относятся, например, ингибиторы, блокирующие нежелательные ферменты при патологических процессах (воспаление, шок и т. д.), антикоагулянты и их нейтрализаторы, ферменты, перерабатывающие субстраты, которые растворены в плазме крови, антибиотики, действующие на внеклеточные бактерии, и т. д. В этих случаях ФАВ (кроме ферментов) должны постепенно отделяться от полимера-носителя, длительно поддерживая в кровяном русле, межклеточной жидкости и других жидких средах организма необходимую концентрацию, близкую к минимальной терапевтической. ФАП должен иметь достаточно большие размеры молекул, чтобы длительно циркулировать или находиться в соответствующих полостях («камерах») благодаря низкой скорости проникновения через капиллярный барьер. В то же время взаимодействие с поверхностью клеток и скорость эндоцитоза ФАП должны быть минимальными, так как поглощение ретикуло-эндотелиальной системой приводит к дезактивации ФАП этой группы. Химические связи между полимером-носителем и ФАВ должны расщепляться в кровяном русле или соответствующей биологической жидкости с такой скоростью, чтобы основная
