Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
О
II
W
О
COOCH2CH2N1
COOCH2CH2N ! Г СООН 1
лимера после того, как он аккумулируется в перечисленных выше органах [54]. Поли-И-виниладенин не токсичен даже при больших дозах, не влияет на иммунную систему и макрофаги. Он ингибирует репликацию вируса лейкоза в культуре ткани и, как упоминалось, накапливается в селезенке, где этот вирус реплицирует. Следовательно, можно было бы ожидать мощного противовирусного эффекта, который, однако же, проявляется только при ежедневных повторных введениях полимера. По отношению к вирусам других типов поли-Ы-виниладенин оказался неактивным. Полианионные САНК ведут себя подобно другим полианионам и не проявляют селективного действия, свойственного их основаниям.
Особый интерес представляют работы [57] по связыванию нуклеиновых оснований с линейным полиэтиленимином с помощью оптически активной «вставки». Результатом введения хиральных центров должна стать спиральная структура макромолекул поликатионных САНК в комплексе друг с другом или с полинуклеотидами. Были синтезированы САНК общей формулы (1.21), содержащие несколько рядом расположенных хиральных центров [58] аналогично моделируемым нуклеиновым кислотам
[—NHfiHgCHz— \х[—NCH2CH«—ь (1.21)
CO(CRR')„—В
п = 1; 2; R, R' = Н, СН3. ыз<Э-С3Н7; В = аденю&Э, тиминил-1, урацил-1
САНК (1-21) растворимы в воде, а некоторые из них по оптическим характеристикам напоминают нативные нуклеиновые кислоты, что указывает на наличие спиральных структур. Введение остатка L-пролина во «вставку» разрушает эти структуры. Некоторые из полученных полимеров, например полимер (1.21) с п = 1, R = Н и R' = СН3, В = урацил-1, у = 100 и х= 0, обладают значительной противовирусной активностью. Этот полимер взаимодействует с поли-(А).
На основе поливиниламина получен полимер с 95%-ным замещением аминогрупп (1.22).
Г---сн2сн- -1 ¦---СН2СН----1 г ---СН2С(СООН)--
1
NHCOCH---Т 1 NH2 J5 1
NHCOCH---Т
снэ J 95 п
X
-и
_1
(1.22) (1.23)
Т — остаток тимина
Полианионный водорастворимый гомополимер (1.23), полученный радикальной полимеризацией N-ацилдегидроаланина или его эфира, по-видимому, преимущественно имеет синдиотактиче-скую структуру, что приводит к большему разделению отрицательных зарядов. Тот факт, что для этого полимера характер-
ны значительная спирализация и взаимодействие между основаниями в белковых цепях, в наибольшей степени приближает САНК на его основе к природному прототипу.
Ряд полимеров со структурами, аналогичными приведенным, выше, проявляет противоопухолевую активность. Это относится, в частности, к полимерам на основе полиэтиленимина, содержащего остатки L-серина и L-гистидина, но не нуклеиновых оснований [59]. Из многочисленных синтезированных САНК лишь немногие были детально исследованы биологически [56]. Такое исследование совершенно необходимо, если мы хотим уже в ближайшем будущем получить эффективные синтетические модели нуклеиновых кислот.
1.5. ПОЛИМЕРЫ С РАЗЛИЧНЫМИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ГРУППАМИ
Известно значительное число ФАП с «собственной» активностью, которые трудно объединить в какие-то группы в соответствии с их структурой. Механизм их действия во многих случаях недостаточно ясен, а число изученных представителей данного химического класса невелико. Одну из таких групп полимеров представляют поли-Г\[-оксиды третичных аминов, содержащие N-оксид^к группы в боковых группах или в главной полимерной це:^^
Было показано, что поли-2-винилпиридин-М-оксид обладает значительным противосиликозным (антифиброзным) действием и относительно высокой терапевтической широтой (препарат Р-204). При внутривенном или ингаляционном введении (но не пероральном приеме) он ингибирует уже развившийся силикоз. Активность этого полимера, как и других полимерных N-окси-дов, зависит от М, степени превращения третичных аминогрупп в N-оксидные и конфигурации заместителей в главной полимерной цепи \60]. Оптимальное значение М находится в пределах 30—150 тыс., хотя по некоторым данным полимер с М ж ж 2 тыс. также проявляет активность. Низкомолекулярные N-оксиды противосиликозной активностью не обладают. Высказано мнение, что антисиликозная активность полимерных N-окси-дов возникает в результате адсорбции слабо основного полимера на клетках и слабо кислой Si02. Процесс, видимо, имеет кооперативный характер. Аналогично поли-2-винилпиридин-Ы-оксиду действуют его 3- и 4-изомеры, поли-Ы-аллилпиперидин-N-оксид, поли-Ы-диметиламиностирол-Ы-оксид, поли-Ы,Ы-диме-тиламиноаллиламин-Ы-оксид и другие полимерные N-оксиды [20]. Применение этих соединений в клинике сдерживается тем, что они не подвержены биодеструкции и накапливаются в организме, а также некоторыми побочными эффектами. Описаны противосиликозные полимерные алифатические N-оксиды
