Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Линейные ионены — не единственные полимеры, способные нейтрализовать гепарин. Аналогичными свойствами обладают также другие полиониевые полимеры, а также поли(трет-амины), в том числе содержащие дополнительные функциональные группы — амидные и карбоксильные [20].
Упомянутая выше четвертичная аммониевая соль поликони-дина (1.2) также с успехом была испытана как антигепарино-вый агент, причем была обнаружена четкая зависимость активности и токсичности от М [21]. Поскольку от того же параметра зависит возможность выведения поликатионов из организма, были синтезированы узкодисперсные (Mw/Mn = 1,05—1,1) олигомеры и полимеры конидина, превращенные затем в четвертичные аммониевые соединения. Нейтрализующая доза последних зависела от М и от структуры кватернизующего атом азота остатка (СНз или СНгСОО~). С повышением гидро-фильности олигомера его нейтрализующая способность возрастала. Максимум активности наблюдался при х — 25, и тот же олигомер обладал минимальной острой токсичностью.
Антигепаринаты найдены также среди ряда полимеров, содержащих аминогруппы [26] или различные ониевые структуры. Отмечены активирующее действие поликатионов на агрегирование тромбоцитов [27], мембранотропная и ряд других видов физиологической активности.
Для получения способных к биодеструкции ионенов конидин был сополимеризован с |3-пропиолактоном [22]. Полученный после кватернизации чередующийся сополимер (1.4) оказался подверженным биодеструкции за счет гидролиза сложноэфирных связей в главной полимерной цепи [23]. Скорость выведения сополимеров (1.4) из организма зависела от М и снижалась с ее увеличением. За 3 сут. все изученные сополимеры выводились полностью. Наибольшая эффективность сополимеров как антигепаринатов достигалась при х = 25.
Значительная сорбция поликатионов на клеточных мембранах, отличающая этот класс полимеров, зависит от величины отрицательного заряда мембран. Поэтому ионены селективно взаимодействуют с опухолевыми клетками, имеющими боль-
ший отрицательный заряд по сравнению с нормальными клетками. Этот факт может быть использован в диагностике [16]. Цитотоксичность ионенов специфична по отношению к лейкоз-ным клеткам.
Поликатионы, содержащие заряженные группы в боковых цепях, в принципе обладают свойствами, аналогичными свойствам ионенов. Отсутствие фиксированного расстояния между катионными центрами, а также неравномерность замещения главной полимерной цепи затрудняют выявление четкой связи между структурой и активностью. Было показано, что полимерный аналог ацетилхолина — холиновый эфир полиметакрило вой кислоты — обладает более сильным действием, чем низкомолекулярное соединение [24]. Полиаминокислоты, содержащие остатки лизина или орнитина, оказались бактерицидами [25].
1.3. ПОЛИАНИОНЫ
Как уже упоминалось, большинство биополимеров живых организмов являются полианионами и поэтому можно предположить, что физиологическая активность ФАП на основе полианионов в гораздо большей степени связана с конкурентными механизмами. Биологическая активность полианионов весьма разнообразна и подобна активности гликопротеинов и нуклеиновых кислот (28). Отмечены противоопухолевое, противовирусное, иммуномодулирующее, интерфероногенное и другие виды действия.
После парэнтерального введения полианионов в организм они быстро попадают в ретикуло-эндотелиальную систему. Пе-роральное введение полианионов не эффективно. Физиологическая активность и токсичность полианионов сильно зависит от М и ММР, это можно видеть на примере подавления или стимулирования фагоцитоза в ретикуло-эндотелиальной системе. Для практических цепей, по-видимому, наиболее существенно ингибирующее действие полианионов на митоз, поэтому их можно рассматривать как потенциальные противоопухолевые средства. Помимо упомянутых видов физиологической активности полианионы проявляют также антикоагулянтное действие (подобно гепарину), диуретический эффект, блокируют адрено-кортикальную функцию, а также влияют на изоэлектрическую точку белков, вязкость крови, внутриклеточное содержание кальция и другие параметры. Использование полианионов в качестве лекарственных средств сдерживается их высокой токсичностью. Такое их действие, как стимулирование анемии, индукция лейкоцитоза и сенсибилизация организма к зндокси-нам, обычны для большинства видов полианионов. Влияют они также на метаболизм лекарственных веществ в печени. Так, по-лианионы пролонгируют действие барбитуратов и блокируют
процессы их детоксикации. Как будет показано ниже, токсичность полианионов можно понизить применением узких фракций с низкой М. При этом снижается и их активность, но значительно меньше, чем токсичность.
Биологической активности полианионов посвящен ряд фундаментальных обзоров [29—31]. Рассмотрим кратко основные факторы, определяющие физиологическую активность полианионов, а также перспективы их применения.
Полианионы, содержащие сульфогруппы (поливинилсульфо-нат, поливинилсульфат, сульфат декстрана и т. д.), представляют собой аналоги гепарина. Они обладают противосвертыва-ющей активностью, противоопухолевым действием, являются индукторами интерферона. Натриевую соль поливинилсульфо-ната выпускала фирма «Хехст» в ФРГ под названием «Перга-лен» в качестве антикоагулянта разового применения. Этот препарат был, по-видимому, первым, синтетическим полиэлектролитом, примененным в клинике, однако он оказался слишком токсичным.
