Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
связи отсутствуют. Структура «Реомакродекса» примерно такая же.
Строение макромолекул и ММР оказывают решающее влияние на биологические свойства гидролизованного декстрана: повышение степени разветвленности вызывает рост иммуно-генности, а ММР определяет время циркуляции полисахарида в кровяном русле [2]; высокомолекулярный декстран (Mw > > 200 тыс.) токсичен. Важным фактором является способность гидролизованного декстрана практически полностью выводиться из организма. Фракции с Mw ^ 50 тыс. выводятся постепенно через почки и тем быстрее, чем меньше М. Полисахарид способен к ферментативной биодеструкции глюкозидазами, что приводит к уменьшению М и облегчает выведение через почки [3]. Конечным продуктом распада декстрана является глюкоза, утилизируемая организмом. Таким образом, «клинический» декстран является примером ФАП, который в результате почечной фильтрации и метаболизма полностью удаляется из организма. Лечебный эффект декстрана определяется его коллоидно-осмотическими свойствами и вязкостью применяемых растворов, а также проницаемостью через капиллярные сосуды. Все эти свойства связаны с ММР. Промышленное производство декстрана путем биосинтеза имеется во многих странах. Описан полный химический синтез неразветвленного декстрана [4].
В последнее время конкурентом «клинического» декстрана в качестве противошокового кровезаменителя считается 0-(2-гидроксиэтил) крахмал [5, 6]. Его получают алкилированием амилопектинового крахмала этиленоксидом. Амилопектин близок по структуре к гликогену животных тканей и способен расщепляться в крови амилолитическими ферментами. Введение гидроксиэтильного заместителя в крахмал (амилозу) вызвано необходимостью замедлить ферментативный распад полисахарида. Гидроксиэтилирование происходит преимущественно (примерно на 85 %) по кислородному атому у С(2), хотя в других условиях может замещаться в основном ОН-группа у С(е>. Промышленно выпускаемый в ряде стран полимер имеет степень замещения 0,6—0,8 (на одну ангидроглюкозную единицу) и различную М от 40 до 450 тыс. Модифицированный полисахарид довольно быстро расщепляется в кровяном русле. Макромолекулы с М до 50—70 тыс. выводятся путем клубочковой фильтрации почками. Компенсирующее потерянный объем плазмы действие продолжается 1 —1,5 сут.
В качестве противошоковых кровезаменителей были изучены поли-а,р-(Ы-гидроксиэтиласпартамид) [7] и его аналоги, а также поли-Ы-(2-гидроксипропил) метакриламид («Дуксон») [8]. Однако оба полимера оказались неспособными к биодеструкции.
Полимеры, образующие комплексы с широким кругом веществ, применяются как плазмозаменители — дезинтоксикаторы.
Это низкомолекулярный поливинилпирролидон (отечественный препарат «Гемодез», М = 12,6 ±2,7 тыс.) и соответствующие зарубежные препараты [9, 10], а также поливиниловый спирт (отечественный «Полидез», М = 8— 12 тыс.). Указанные полимеры образуют комплексы как с низко-, так и с высокомолекулярными соединениями за счет водородных связей, гидрофобных и других нековалентных взаимодействий. Верхний предел М карбоцепных полимеров-дезинтексикаторов должен быть таким, чтобы не только сам полимер, но и образовавшиеся комплексы быстро выводились через почки. Из-за обычно широкого ММР образцы поливинилпирролидона даже с низкой Mw (например, 6,9 тыс.) содержат фракции с Mw =
- 40 тыс. (1 %) и 90 тыс. Стойкость и биодеструкции обуслов-
ливает жесткие требования к ММР поливинилпирролидона, применяемого внутривенно [9, 11]. При исследовании распределения в организме поливинилпирролидона с разной М было установлено, что макромолекулы с М ^ 25 тыс. выводятся посредством клубочковой фильтрации через почки в течение нескольких дней, макромолекулы с М — 25— 110 тыс. выделяются в течение нескольких месяцев, а макромолекулы с 110 тыс. задерживаются на годы и могут индуцировать патологические процессы. По этой причине наличие в полимере-дезинтоксика-торе фракций с М > 25 — 30 тыс. нежелательно и должно строго контролироваться. В то же время для создания плазмозамени-теля необходимо использовать поливинилпирролидон с узким ММР и Mw = 30 — 35 тыс., причем основная фракция должна иметь М в пределах 25—40 тыс.
Подобные ограничения относятся и к поливиниловому спирту, который, кроме того, способен легко ассоциироваться за счет образования сетки межмолекулярных водородных связей. Тонкая структура поливинилового спирта существенно отражается на его биологической активности [12]. Основную роль при этом играет число остаточных ацетильных групп при гидролизе исходного поливинилацетата, а также их распределение по полимерной цепи.
Способность поливинилпирролидона и других полимеров к комплексообразованию использована также для пролонгирования действия ФАВ [9, 10]. При введении в организм ФАВ в концентрированных растворах поливинилпирролидона достаточной М наблюдается повышение растворимости ФАВ, а также 2—3-кратное (а иногда и большее) увеличение времени его действия при одновременном снижении токсичности. Возможности применения комплексов полимеров с ФАВ для создания лекарственных форм пролонгированного действия достаточно широки вследствие простоты их получения и значительной универсальности. В медицине уже применяется ряд препаратов такого типа, в частности отечественный «Морфолонг», содержащий морфин.
