Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Платэ Н.А. -> "Физиологически активные полимеры" -> 14

Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.

Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры — М.: Химия, 1986. — 296 c.
Скачать (прямая ссылка): fiziologicheskieaspektifiziologii1986.djvu
Предыдущая << 1 .. 8 9 10 11 12 13 < 14 > 15 16 17 18 19 20 .. 118 >> Следующая

5. Взаимодействие ФАП с субстратами в организме, когда оно происходит без отщепления действующего начала, может быть принципиально иным, чем взаимодействие с теми же субстратами низкомолекулярных ФАВ. В отличие от низкомолекулярных веществ полимерные молекулы способны к кооперативным взаимодействиям, что хорошо показано на примере реакций между полиэлектролитами. Макромолекулы могут не только изменять специфичность, сродство и кинетику взаимодействия связанных с ними фармакофоров с рецепторами, они способны организовывать перегруппировку рецепторов клеточной мембраны, образовывать кластеры и т. д., а неспособность полимеров быстро проникать внутрь клеток может отсечь пути их воздействия на внутриклеточные рецепторы. Таким образом, переход к макромолекулярному состоянию заставляет иначе рассматривать весь механизм взаимодействия ФАВ с рецепторами. Перечисленные особенности взаимодействия макромолекул с биологическими субстратами иногда называют «полимерными эффектами». Правильное использование особенностей проявления физиологической активности полимеров позволяет получить новое поколение потенциальных лекарственных препаратов — ФАП, сочетающих в себе действующее начало —* ФЛВ и «лекарственную форму» (различные дополнительные группы, участвующие в действии ФАВ) на молекулярном уровне.
Для оптимального конструирования ФАП «прививочного» типа желательно возможно точнее представлять себе, как он будет действовать. В принципе возможны два основных „механизма действия ФАП. В соответствии с первшГиз них ФАП на всех этапах действует как полимерное соединение и действующее начало не выделяет. Такие полимеры иногда называют «истинными» ФАП, они напоминают ФАП с собственной активностью, но в отличие от последних низкомолекулярные аналоги этих ФАП тоже активны, хотя активность может быть и несколько иная, чем для полимера. Примеры «истинных» ФАП описаны в разд. 4.1, к ним же относятся многие полимерные производные белков, конъюгированные антигены и т. д. Другой механизм действия ФАП «прививочного» типа заключается в том, [что в тот или иной момент ФАП отщепляет действующее начало, которое оказывает эффект в низкомолекулярном виде. В этом случае полимер выполняет ряд вспомогательных функций, в основном — транспортных, повышая эффективность действия ФАВ. _
Если отщепление ФАВ происходит в желудочно-кишечном тракте (при перорально^ приеме), то наблюдается некоторая пролонгация действия (примерно до суток) и возможно отщепление ФАВ в заданной области, например в желудке. Поскольку для достижения тех же эффектов имеются более простые способы, чем создание ФАП (например, селективно растворимые покрытия таблеток), ФАП этого типа используются редко и здесь не рассматриваются.
При парэнтеральном введении ФАП отщепление активного начала может происходить в процессе циркуляции ФАП в кровяном русле. В этом случае наблюдается пролонгация действия ФАВ, а «пиковые» концентрации ФАВ в крови, свойственные для его периодического введения, отсутствуют. Этот механизм характерен, например для ФАП, действующих на центральную нервную систему, куда полимеры не проникают, а также для ФАП, мишень которых находится в кровяном русле (антагонисты гепарина) или если рецепторы трудно доступны для полимеров (некоторые гормоны) и т. д. ФАП, высвобождающие ФАВ до контакта с целевыми клетками, представляют собой депо этих соединений и могут рассматриваться как высокомолекулярные пролекарства. Высвобождение низкомолекулярных ФАВ может также происходить при контакте с клеткой, около ее поверхности, что создает повышенную концентрацию в месте действия. С достоверностью такой механизм действия для конкретных ФАП пока не установлен.
Для очень многих ФАП высвобождение действующего начала должно происходить внутри клетки, обычно под действием
лизосомальных ферментов. Наиболее характерный пример — противоопухолевые ФАП. Полимеры с таким механизмом действия должны быть физиологически не активны в кровяном русле и только после распада в лизосомах проявлять активность, т. е. представлять собой полимерное пролекарство, превращающееся в лекарство внутри клетки. В результате удается не только продлить время действия, но и существенно снизить побочные эффекты, особенно при наличии целевого транспорта в клетки-мишени (см. ниже). Метаболизм таких ФАП до поглощения клеткой обычно замедлен, поступление в клетку более равномерное, «пиковые» концентрации отсутствуют, и поэтому снижается требуемое количество ФАВ и повышается его терапевтическая широта.
Фармакокинетика ФАП отличается от фармакокинетики входящих в их состав ФАВ из-за различия в физико-химических свойствах. Одному и тому же ФАВ может быть придана разная фармакокинетика выбором подходящей конструкции всей системы (например, лимфотропность некоторым антибиотикам). Оптимальной фармакокинетикой может считаться такая, которая позволяет максимально концентрировать ФАП в органе-мишени или, например, в специфических клетках, как в случае опухоли. После оказания своего действия ФАП или его фрагменты должны быть полностью выведены из организма в разумные сроки (не более нескольких недель). Эта проблема, которая для ФАП решается не просто, будет рассмотрена ниже. Замедление метаболизма за счет ухудшения свойств связанных с полимером ФАВ как субстратов метаболизирующих ферментов также вносит заметный вклад в изменение фармакокинетики. Таким образом, переход от ФАВ к соответствующему ФАП выражается в пролонгации действия и общем изменении распределения ФАВ в виде ФАП или в уже свободном состоянии в организме.
Предыдущая << 1 .. 8 9 10 11 12 13 < 14 > 15 16 17 18 19 20 .. 118 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed