Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Ряд полимерных пенициллинов синтезирован ацилирова-нием активного фрагмента молекулы пенициллинов 6-аминопе-нициллановой кислоты сополимерами винилпирролидона с малеиновым ангидридом, акриловой, коричной, кротоновой и другими ненасыщенными кислотами [181]. В этом случае кислотный компонент пенициллинов имеет полимерную природу. Полученные соединения (4.59) обладают значительной антимикробной активностью, не уступающей активности низкомолекулярных пенициллинов и превосходящей активность 6-аминопе-нициллановой кислоты.
Аминолизом сополимеров Ы-(2-гидроксипропил) метакриламида с п-нитрофениловыми эфирами N-метакрилоилирован-ных олигопептидов ампициллином или 6-аминопенициллановой кислотой, были получены полимеры (4.60) и (4.61) с антибактериальной активностью, лишь немного уступающей активности исходных ФАВ [182].
—CR'CHR
—СНСН2—
COONa
(4.59)
-с(сн3)сн2-----—--------------------
CO-Gly-A-NHCHCONPk.SvCH3
сен5 Q^—№-У\СН3 COONa
А= Gly, Phe, Val—Phe
-C(CH3)CH2-
CONHCH2CH(OH)CH3
(4.60)
-с(сн3)сн2 -- -с(сн3)сн2---
/==wOCH2CONH\_ rSYCHs CONHCH2CH(OH)CH3
conh4J> оХ n^Achs
_ COONa X
о-,м- и л-изомеры
(4.61)
Другой подход к синтезу связанных с полимером пеницил-линов заключается в полимеризации содержащих двойную связь в кислотной части производных феноксиметилпеницилли-на (4.62) [183]. Гомополимеры содержали значительное число раскрытых {З-лактамных циклов в отличие от сополимеров ненасыщенных производных (4.62) с винилпирролидоном.
•Вг
г^
CR'R"CONH-
О'
(4.62)
СН3 СН3 СОО“Ш(С2Н5)3
Я=л-СН2=СНСОШ-,о-, м-,п-СН2=С(СН3)СONH-,
о-сн2=сн-; R'R"“H,dH3
Все полимерные феноксиметилпенициллины обладают антимикробной активностью (как и соответствующие мономеры), хотя она снижается при переходе от мономера к полимеру, возможно, за счет частичного раскрытия лактамного цикла. Поскольку гидролитическое отщепление модифицированных феноксиметилпенициллинов от полимера исключено, то этот факт доказывает, что макромолекулярная природа не препятствует проявлению антимикробных связей пенициллинов, биологическая мишень которых локализована на цитоплазматической мембране бактерий. Активность полимеров снижается с увеличением М, и для сополимеров она выше, чем для соответствующих гомополимеров. Устойчивость к пенициллиназе очень высока и зависит в основном от распределения остатков антибиотика по полимерной цепи, а не от М.
Аналогично пенициллинам к полимерам-носителям были присоединены другие антибиотики: стрептомицин, канамицин и
хлорамфеникол (левомицетин) [184]. Ацилированием хлорам-феникола сополимером винилпирролидона с малеиновым ангидридом или акриловой кислотой, а также полиакриловым ангидридом были получены полимерные производные (4.63) с антибактериальной активностью
Этот факт необычен, если учесть, что низкомолекулярные эфиры хлорамфеникола не активны in vitro. Стрептомицин, содержащий альдегидную группу, присоединен к сополимеру винилпирролидона с виниламином альдиминовой связью, а с гид-разидом полиакриловой кислоты образовал полимерный гидра-зон. Аналогично канамицин, содержащий аминогруппы, переведен в полимерный альдимин. Все три полимера обладают значительной антибактериальной активностью, в то время как гидролитически стабильные продукты восстановления альдиминов были почти не активны. Последнее указывает на гидролитический механизм действия ФАП, как это и должно быть в соответствии с локализацией его мишени в рибосомах. Так же, как и для полимерных производных пенициллинов, для производных канамицина обнаружен значительный защитный эффект от инактивации ферментами: альдимины канамицина в 50—100 раз активнее исходного антибиотика против устойчивых штаммов.
Сульфат стрептомицина был переведен в полимерное производное (4.64) через гидразон реакцией с гидразидом метакри-ловой кислоты с последующей сополимеризацией с метакриламидом и 2-метилсульфоксиэтилметакрилатом [185]. Полученный ФАП предназначен для лечения туберкулеза.
"—CHCHR-------------------
СООСНзСНСН(ОН)С6Н4Ж)2-и
NHCOCHCl2
-Г —СНСНз——
сг
R = H, СООН
(4.63)
П
—СНзС(СНз)—
Ч
(4.64)
.О.
ОН
NHCNH2*3H2S04
В качестве полимера-носителя для антибиотиков был использован также декстран. В работах [186, 187J канамицин и ампициллин, содержащие первичные аминогруппы, переведены в полимерные производные (4.65) — (4.69) взаимодействием с производными декстрана: диальдегиддекстраном (преимущественно альдиминовая связь, особенно в случае канамицина) (4.65) О- [3- (Ы-п-формилфенил-Ы,К-диметиламмоний) -2-гидрок-сипропил]декстраном (альдиминовая связь) (4.66), кетодек-страном (кетиминовая связь) (4.67), а также к хлордезокси-декстрану (4.68) и 0-(3-хлор-2-гидроксипропил)декстрану (4.69) («аминная» связь). Производные тетрациклина получены с аминодезоксидекстраном (4.70), а также с 0-(2-карба-милэтил)декстраном (4.71) и О- [3- (М-2-оксиэтиламино-2-окси-пропил)декстраном (4.71) по реакции Манниха («диаминометиленовая» связь).
