Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Д—CH=NR (4.65) Д—OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2C6H4CH=NR (4.66)
г* Г
fl3C=NR (4.67) ДССНШЩ (4.68)
Д—OCH2CH(OH)CH2NHR (4.69) Д—OCH2CH(OH)CH2NCH2CH2OH (4.72)
CH2NHCOR
flOCHNHCH2NHCOR’ (4.70) Д—OCH2CH2OCONHCH2NHCOR' (4.71)
Д—ОН — декстран; R—NHj — канамицин или ампициллин; R'—CONH2 — тетрациклин.
Антимикробная активность декстрановых производных зависит от характера связи антибиотиков с полимером. Производные диальдегиддекстрана с ампициллином (4.65) в 2—4 раза менее активны, чем исходный антибиотик, а с канамици-ном — столь же активны или вдвое менее активны. Причина снижения активности, видимо, заключается в неоднозначности взаимодействия аминосоединений с диальдегиддекстраном, в результате чего лишь часть антибиотиков образует гидролитически лабильную альдиминовую связь, в то время как другая часть входит в состав более стабильных циклических структур морфолинового типа. Производные кетодекстрана (4.67) в 2—
4 раза менее активны в случае канамицина и в 5 раз — в случае ампициллина. Производные обоих антибиотиков с декстраном, содержащим остатки ароматического альдегида (4.66), в
2—4 раза менее активны, несмотря на наличие «вставки». Во всех этих случаях предполагается гидролитический механизм действия. Для негидролизующихся декстрановых производных (4.68) и (4.69) («аминная» связь) отмечена зависимость активности от М: с увеличением ее активность резко снижается. Декстрановое производное тетрациклина со «вставкой» (4.71) вдвое менее активно, чем исходный антибиотик, остальные два
производных (4.70) и (4.72) мало активны. Опыты, проведенные с полимерными производными на животных, показали примерно те же результаты, что и опыты in vitro. Кроме того, была отмечена пролонгация действия для производного кана-мицина с диальдегиддекстраном (4.65).
Показано [188—191], что поликатионы — сополимеры ви-нилпирролидона с аминоалкиловыми эфирами ненасыщенных карбоновых кислот — обладают значительной антибактериальной активностью (более высокой, чем у низкомолекулярных аналогов с низшими алкильными заместителями) в результате кооперативного взаимодействия с бактериальными клетками, которое сопровождается увеличением проницаемости клеточных мембран. С помощью электронной микроскопии было обнаружено, что под действием поликатионов происходит разрыхление стенки клетки и растяжение цитоплазматической мембраны. Катионные центры электростатически взаимодействуют с фосфолипидами, нейтрализуя их отрицательный заряд и, судя по нашим данным, вызывая их латеральную диффузию, вследствие чего мембрана дестабилизируется и ее проницаемость повышается. Хотя гомополимеры катионов достаточно токсичны, их сополимеры с винилпирролидоном, содержащие 10— 15 % (мол.) катионных остатков, имеют меньшую токсичность. Мембранной активностью обладают также комплексоны. Так, сополимер винилпирролидона с метакрилоилацетоном извлекает ионы металлов из клеточной мембраны и тем самым дестабилизирует ее.
Теми же авторами были синтезированы комбинированные антимикробные ФАП, содержащие пенициллины и аминогруппы, к которым электровалентно были присоединены конкурентные ингибиторы пенициллиназы — алкилсульфаты [192— 195]. При низкой токсичности эти полимеры были в 50— 100 раз активнее по отношению к устойчивым к пенициллину штаммам, чем исходные антибиотики. Еще большей активностью (в 1000 раз выше, чем для исходного антибиотика) обладали полимеры, содержащие кроме остатков пенициллина мембранно-активные четвертичные аммониевые группы. В присутствии алкилсульфатов в зависимости от строения полиэлектролитов возможны как ингибирование, так и активация пенициллиназы [196]. Конкурентоспособность сополимеров винилпирролидона с виниламином или различными N-алкилвинил-аминами может быть определена сопоставлением внутримолекулярной подвижности носителя сульфат-аниона. Полимерные комплексы додецилсульфата натрия или сульфонола с сополимерами винилпирролидона с виниламином или диэтиламино-этилметакрилатом представляют собой устойчивые вещества, молекулы которых стабилизированы дополнительно за счет гидрофобных взаимодействий [197]. В отношении грам-поло-жительных микроорганизмов их подавляющая активность не
отличается от той, которую проявляют низкомолекулярные ал-килсульфаты. То же относится к их ингибирующей способности по отношению к пенициллиназе. Токсичность же комплексов в 4—5 раз ниже, чем у исходных анионных детергентов [198].
Среди ФАВ антимикробного действия, не являющихся антибиотиками, имеется большая группа специфических противотуберкулезных средств — производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) или я-аминосалициловой кислоты (ПАСК). В качестве полимеров-носителей этих ФАВ используют либо полисахариды, либо карбоцепные синтетические полимеры. К окисленным перйодатом полисахаридам (декстрану, крахмалу, инулину, амилозе, альгиновой кислоте) были присоединены ГИНК и ряд других ФАВ [199]. При избытке ГИНК в полимер удается ввести более одного моля ГИНК на окисленное ангидроглюкозное звено, что свидетельствует о наличии в продукте реакции (4.72) истинных азометиновых производных. Его туберкулостатическая активность только в 2—3 раза ниже, чем активность исходного ФАВ. Ацилирование ГИНК хлоран-гидридом карбоксиметилдекстрана позволило получить полимерное производное (4.73) с более устойчивой связью полисахарида с ФАВ, но его активность примерно в 30 раз ниже, чем для ГИНК.. При прочном связывании ГИНК «аминной» связью с
