Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
В связи с этим поиск веществ, блокирующих указанные факторы устойчивости, приобретает особую актуальность. Попытки найти такие вещества среди низкомолекулярных соединений пока не привели к успеху. Полимерные производные антибиотиков и других антибактериальных веществ позволили подойти к решению этой задачи, так как отличаются от низкомолекулярных веществ механизмом проникновения
в бактериальную клетку, могут создавать высокие локальные концентрации в результате сорбции на клетке и изменять ее проницаемость.
Ранние работы по полимерным производным антибиотиков касались получения солей ФАВ с полиэлектролитами. Особых успехов на этом пути добиться не удалось, так как полимерные соли быстро распадались под действием электролитов крови. В ряде случаев была отмечена только большая лимфотроп-ность полимерных солей по сравнению с низкомолекулярными солями тех же антибиотиков.
Присоединение антибиотиков к полимерам-носителям ковалентными связями позволило достичь значительно больших эффектов, чем при электровалентном связывании. Был получен ряд производных пенициллинов с карбоцепными сополимерами, главным образом на основе винилпирролидона и различных функциональных мономеров, связывающих ФАВ. В ходе синтеза было использовано как сочетание пенициллинов с готовым полимером-носителем, так и полимеризация или сополимериза-ция ненасыщенных производных пенициллинов. Стабильность к дезактивации полимерных производных р-лактамных антибиотиков пенициллиназой зависит от характера «вставки» между ФАВ и полимером-носителем, а также от структуры соседних с несущим ФАВ звеньев полимера, т. е. от свойств присоединенного к полимеру антибиотика как субстрата пеницилли-назы.
Для сочетания пенициллинов с полимерным носителем использовали их карбоксильную группу, а также различные функциональные группы, имеющиеся или специально вводимые в остаток кислоты, ацилирующей 6-аминопенициллановую кислоту по аминогруппе. Сополимеры винилпирролидона с винил-амином или виниловым спиртом ацилировали пенициллином, феноксиметилпенициллином или оксациллином методом смешанных ангидридов [175].
—СНСНо------
I
х—СО
ч A-n-v
о
-NHCO-R
—снсн2-
(4.67)
Х= NH, О; R=CH2CeHs, СН2ОСрН8
\ /СбНв
О
о
При изучении гидролиза полимеров (4.57) in vitro было обнаружено, что сложноэфирная связь гидролизуется довольно
быстро (соль распадается еще быстрее), в то время как амидная связь практически стабильна. Антибиотическая активность полимеров со сложноэфирной связью составляет 20—30 % от активности, определенной иодометрически (проба на сохранение структуры пенициллинов). Полимеры с амидной связью не активны. Скорость дезактивации полимерных антибиотиков пе-нидиллиназой значительно ниже, чем для самого пенициллина и его полимерной соли, причем полимеры с амидной связью практически не дезактивируются.
Антибиотик пенициллиновой группы ампициллин, содержащий первичную аминогруппу, превращен в высокомолекулярные производные (4.58) реакцией с сополимерами винилпир-ролидона с акролеином, кротоновым альдегидом, метакрилоил-ацетоном, аллилацетоуксусным эфиром, винилацетоацетатом, изопропенилизоцианатом, кротоновой и метакриловой кислотой ([176, 177].
—снсн2— &
(4,58)
R, R' = Н, CHS; А = —CONH—, — CH=N—, —NHCONH—,
?СНз
—С: Чг_ —СН2С;
у)...н
С /N~
Хсн=с/
х:н8
О • • • W
\
н
с=о-'
I
ос2нв
В зависимости от структуры функционального сомономера ампициллин связывается с полимером-носителем ковалентными связями различной гидролитической устойчивости: альдимино-вой, стабилизированной енаминовой, мочевинной и амидной. В нейтральной среде эти связи достаточно устойчивы, лишь производное сополимера, содержащего остаток аллилацетоук-сусного эфира, гидролизуется с заметной скоростью. При pH = = 2—3 альдиминовые и енаминовые связи также подвергаются гидролизу. Скорость гидролиза указанных полимеров зависит от их структуры из-за возможности внутримолекулярного катализа. Однако она намного ниже, чем для низкомолекулярных
енаминонов подобной структуры вследствие влияния полимерной цепи [178—180]. Полимеры (4.58) значительно устойчивее к инактивации пенициллиназой, чем исходный антибиотик, причем устойчивость возрастает с увеличением жесткости связывающей группировки. Особенно устойчивыми оказались гомополимеры, не содержащие винилпирролидоновых звеньев, что свидетельствует о решающей роли пространственных факторов в полимер-ферментной реакции. Полимерные производные ами-пициллина в 5—10 раз активнее исходного антибиотика в отношении микроорганизмов, продуцирующих пенициллиназу, хотя по отношению к чувствительным к пенициллину штаммам они менее активны. Важным фактором, определяющим величину и спектр активности, является характер связи между полимером и антибиотиком. Наибольшую активность проявляют полимеры с альдиминовыми связями, которые эффективнее исходного ампициллина против полирезистентных штаммов. Полимеры с амидной и мочевинной связями мало активны против грамотри-цательных бактерий. После однократного введения животным дозы альдиминового производного 100 мг/кг антибиотик обнаруживали в крови до 24 ч, а в моче и печени — до 48 ч, т. е. наблюдался явный эффект пролонгирования.
