Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
лями получены соединения, обладающие выраженной защитной активностью против сальмонеллеза.
Для повышения иммуногенности олигосахаридные антигены, как и белковые, должны содержать ковалентно связанный му-рамилдипептид. Однако его связывание с белковыми носителями приводит к иммуногенным конъюгатам, причем антитела образуются как к мурамилдипептиду, так и к носителю. При этом иммуногенность носителя резко возрастает [234]. Поэтому были синтезированы производные мурамилдипептида со «вставками» разной длины, которые затем были присоединены к полисахариду менингококка группы С с целью увеличения его антигенности [225]. Полученные конъюгаты распознавались антителами к исходному полисахариду, а конъюгаты с особенно длинными «вставками» (2,6 и 3,7 нм) были наиболее антигенны in vitro. Однако в опытах in vivo они не повышали титр бактерицидной сыворотки. Поэтому получение различных полимеров, содержащих иммунологически активный in vivo мур-амилдипептид, требует дальнейших исследований. Так, сшитый глутаровым диальдегидом n-аминофенил-р-гликозид мурамилдипептида (М 6 тыс.) в отличие от неактивного мономера ока-
зался эффективнее, чем мурамилдипептид в защите животных от бактериальной инфекции [236].
Приведенные здесь данные, а также описанный в разд. 5.5 оригинальный подход к регулированию иммунного ответа организма на слабые антигены показывают, что проблема создания искусственных или полностью синтетических вакцин на основе полимеров имеет достаточную теоретическую и экспериментальную основу, поэтому следует ожидать их появления в клинике уже в недалеком будущем.
4.7. ДРУГИЕ «ПРИВИВОЧНЫЕ» ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПОЛИМЕРЫ
В этом разделе рассмотрены те группы «прививочных» ФАП и отдельные ФАП, которые изучены еще недостаточно и не позволяют сделать доказательные выводы о связи между их структурой и действием, но могут оказаться перспективными для практики; кроме того, представляют интерес теоретические принципы, на которых основано их конструирование.
Полимерные салицилаты. Синтез полимерных производных салициловой кислоты преследует две цели: получение менее токсичных салицилатов со свойственной им физиологической активностью и создание хелатирующих полимеров. В последнем случае обе функциональные группы должны оставаться свободными при образовании полимера. Самоконденсация салициловой кислоты с образованием полимера, содержащего ФАВ в главной цепи, не позволила получить ФАП с достаточной активностью. Поликонденсация салициловой кислоты с формальде-
гидом привела к образованию полимеров сложной структуры [237]. Некоторые из них были использованы как хелатирующие агенты, другие оказались антагонистами брадикинина. Карбо-цепные полимеры, содержащие остатки салициловой кислоты, ¦были синтезированы полимеризацией 4- или 5-(N-акрилоил) аминосалициловой кислоты (4.82) [238], 5-метакрилоилгидроксиме-тилсалициловой кислоты (4.83) [237] и изомерных винилсали-циловых кислот [239]. Аналогично были получены поли-5-ви-ниласпирин и его метиловый эфир, а также их сополимеры с акриловой или метакриловой кислотами (4.84) [239].
—СНСН2—
CONI-I-
СООН
он
(4.82)
—С(СН3)СН2— /СООН соосн2 —он
(4.83)
Г—CRCHj— 1— L соон \х
(4.84)
—СНСН2-
-соон
OR'
—у
R, R' =Н, СН8
Другой путь получения полимерных салицилатов — использование для присоединения к полимерному носителю функциональных групп самой салициловой кислоты. Так синтезированы эфиры аспирина и его аналогов с поливиниловым спиртом, крахмалом и декстраном, а также карбонаты с крахмалом и аспи-риновые эфиры полиметакриловой кислоты [239, 240]. Полимеры проявили противовоспалительную и другие виды активности присоединенного вещества, характеризовались пониженной токсичностью, а в ряде случаев и более длительным действием [241]. Ацеталь О-ацетилсалицилового альдегида с поливиниловым спиртом оказался менее токсичен, чем аспирин, не угнетал фибринолитическую систему крови и увеличивал время свертываемости крови. В отличие от аспирина он пригоден для внутривенного введения. Производные салициловой кислоты были присоединены по концевым группам полиэтиленгликолей с М = = 200—600 (4.85) [240].
COR COR
—X—(СН2СН20)„СН2СН2—X—vA, R = ОСНз, ос6н5, nh2
(4.85) Цх X = О, ОСОО
Карбонат аспирина с тетраэтиленгликолем показал сильное противовоспалительное действие, продолжавшееся >20 ч вме-
сто 6 ч для аспирина. Другие синтезированные полимеры также активны, причем зависимость активности от М была антибатной, что указывает на гидролитический механизм действия. Возможно, что полиэтиленгликоль способствует этому вследствие высокой электроотрицательности атомов кислорода.
Противовоспалительное действие полимерных производных
З-хлор-4-бензилоксифенилуксусной кислоты зависит от способа связывания ФАВ с полимером [242]
—СНСН2— 1-----г—СНСН2—
OCOR Jo,82 L он
(4.86)
[—С(СН8)СН2-------1-----Г—С(СН3)СН2-----1
