Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
* Индуцированная вирусом лнмфома Малони.
В работах [147, 158, 169, 174] проведены систематические исследования по связыванию различных противоопухолевых агентов (антибиотиков, антиметаболитов и соединений, содержащих платину) с антителами как непосредственно, так и через промежуточный полимер (табл. 4.1). Дауномицин, адри-амицин и 5-фторуридин окисляли перйодатом и полученные альдегиды соединяли с белком путем восстановительного алки-лирования. Из хлороплатината калия, имитировавшего циспла-тин, непосредственно получали комплекс с иммуноглобулинами. Связывание более чем 10- 12 молекул противоопухолевых ФАВ существенно снижало иммунологическую активность
антител. Промежуточный полимер-носитель позволял связывать на порядок больше ФАВ. В качестве носителя использовали диальдегиддекстран, гидразид декстрана (антитела конъюгировали с ним с помощью глутарового диальдегида) и сополимер L-лизина с L-глутаминовой кислотой (1:4,7). Последний связывали с метотрексатом и антителами карбодиимидным методом. Сохранение противоопухолевой и иммунологической активности в конъюгатах с промежуточным полимером было в большинстве случаев ^40%. Проявление физиологической активности конъюгатов, по-видимому, требовало отделения ФАВ от полимера-носителя, которое могло происходить, по мнению авторов, при контакте с клеткой или внутри нее. Конъюгаты дауномицина с антителами, соединенными непосредственно или через полимер, проникали в клетки и связывались с клеточными ядрами, но со значительно меньшей скоростью, чем свободный дауномицин. Дауномицин, связанный непосредственно с антителами, поглощался клетками в большей степени, чем такой же конъюгат с полимером или дауномицином, прямо связанным с нормальным (не противоопухолевым) иммуноглобулином, хотя и не во всех случаях. Таким образом, цитотоксичность вызывается, по-видимому, ФАВ, высвобождаемым из конъюгата в клеточном ядре.
Специфическое связывание конъюгатов с клетками-мишенями in vitro было установлено инкубацией с соответствующей клеточной культурой с последующей отмывкой. Эффективность конъюгатов in vivo изучена на мышах и крысах по предупреждению или замедлению развития соответствующих видов опухолей. В большинстве случаев было выявлено четкое преимущество конъюгатов в эффективности ингибирования роста различных видов опухолей при более низкой токсичности, что позволяло использовать более высокие дозы в пересчете на ФАВ. Конъюгат дауномицина с декстраном оказался более эффективен, чем дауномицин, и значительно менее токсичен.
Таким образом, переход от противоопухолевых ФАВ к содержащим их ФАП даже без специфического транспорта уже дает положительный эффект, а использование специфических антител его повышает. Пока еще преждевременно судить о клинических возможностях метода. Одним из возможных осложнений может оказаться трудность получения антител, которые имели бы in vivo сродство только к клеткам-мишеням. Во всяком случае, даже при использовании гибридомной техники получения моноспецифических антител необходимо экспериментально показать преимущества конъюгатов как средства для терапии далеко зашедшего рака, твердых опухолей и их метастазов. Однако принцип получения ФАП с целенаправленным транспортом можно считать экспериментально доказанным.
Противоопухолевые полимеры представляют собой наиболее изученную группу ФАП. Это связано с актуальностью про-
блемы химиотерапии рака, отсутствием мало токсичных низкомолекулярных ФАВ в клинике и теми полезными свойствами, которые возникают при связывании различных противоопухолевых средств с полимером-носителем. Активная роль носителя, выявление большой группы полимеров, имеющих собственную активность, еще более способствовали развитию данной области. Не исключено, что именно противоопухолевые ФАП будут той группой полимеров, которые первыми найдут широкое клиническое применение, в особенности в виде систем с целенаправленным транспортом.
4.5. ПОЛИМЕРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АНТИБИОТИКОВ И ДРУГИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Основная задача антибактериальной химиотерапии заключается в избирательном подавлении микроорганизмов без вреда для организма человека в целом. Важнейшие антибактериальные препараты относятся в основном к сульфаниламидам и антибиотикам. Применяются также производные нитрофурана, 8-гидроксихинолина, поверхностно-активные вещества и ряд других. Для подавления некоторых специфических микроорганизмов, например туберкулезной палочки, используют особые средства — производные изоникотиновой и п-аминосалицило-вой кислот.
Многие полимеры обладают собственной антибактериальной активностью. Так, антибактериальная активность свойственна ряду поликатионов, иодофорам и т. д. Некоторые из них были рассмотрены в гл. 1. В этом разделе будут описаны полимерные производные низкомолекулярных ФАВ, которые сами по себе обладают антибактериальной активностью и улучшают свои свойства при сочетании с полимерными носителями.
Снижение эффективности терапии антибиотиками в последние 10—15 лет обусловлено в основном распространением устойчивых к ним штаммов бактерий. Обнаружены штаммы, устойчивые одновременно к нескольким антибиотикам. Устойчивость бактерий связана с несколькими факторами, из которых важнейшие — снижение проницаемости бактериальных клеток и уменьшение транспорта в них антибиотиков, а также продуцирование бактериями специфических ферментов, разрушающих антибиотики (например, пенициллиназы).
