Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
\=/ ’ —k; —SCH3; —1!^ ^i=0
(4.51) N NH
Активность полимеров (4.51) различна no разным тестам. Отмечено подавление вирусной и бактериальной репликации, а токсичность для животных в концентрациях только >300мкг/мл, что на порядок больше концентраций, подавляющих рост куль-
туры опухолевых клеток человека HeLa или L 929. Аналогичные полимеры, содержащие платину и амидные лиганды (мочевину, тиомочевину, оксамид и т. д.), оказались мало активны.
Среди противоопухолевых ФАВ, относящихся к антиметаболитам, к полимерным носителям присоединяли 1-р-/)-арабино-фуранозилцитозин, 5-азацитидин [124] и ряд других аналогичных ФАВ. В качестве носителей использовали белки плазмы, полипептидилбелки и полиаминокислоты, в том числе многоцепочечные на основе лизина и глутаминовой кислоты. ФАВ присоединяли к полимерам за счет комплексообразования, а в случае альбумина также и амидной связью. В последнем случае активность ФАП ниже, чем низкомолекулярного ФАВ. Среди эффектов, возникающих в результате присоединения антиметаболитов к носителю, следует отметить повышение растворимости и увеличение стабильности к ферментативной дезактивации. Механизм транспорта противоопухолевых ФАП, содержащих остатки антиметаболитов, в принципе тот же, что и для противоопухолевых полимеров алкилирующего действия. При изучении комплексообразования l-p-D-арабинофуранозилцитозина с бычьим или человеческим сывороточным альбумином было найдено, что оба белка имеют по два типа связывающих областей с разной степенью сродства к ФАВ [129]. Для уменьшения сродства к ФАВ человеческий сывороточный альбумин был избирательно модифицирован по сильно связывающим ФАВ центрам диэтилпирокарбонатом или о-нитрофенилсульфенил-хлоридом. Прививка к бычьему сывороточному альбумину по-ли-а-?-глутаминовых или поли-ДL-аланиновых цепей, напротив, увеличивала связывающую способность носителя. Противоопухолевая активность комплексов коррелирует с прочностью связи ФАВ с белком как в результате селективного накопления ФАП в опухолевых клетках, так и вследствие замедления метаболизма лабильного ФАВ, связанного с полимером.
Гидролизующиеся сополимеры, содержащие 5-фторурацил, были получены на основе метилового эфира З-фумароил-5-фтор-урацила [130]. Они проявили противоопухолевую активность. Поли-9-винил-6-меркаптопурин, не способный к гидролизу, также показал некоторое противоопухолевое и противовирусное действие [131].
Одно из наиболее употребляемых на практике противоопухолевых веществ — метотрексат (4-амино-Ы10-птероилглутами-новая кислота)—представляет собой антагонист фолиевой кислоты, который ингибирует фолят-редуктазу. Взаимодействием метотрексата с поли-/,-лизином был получен конъюгат (4.52) t способный взаимодействовать с фолят-редуктазой [132].
¦NHCHCO-
п
—NHCHCO--------1
(CH2)4NH—Rjj,
1
(ch2)4nh2 К
R =
•CH2NC6H4CO
N
{
CH3 —COCHNH
HO—
—COCH2CH2
Известно, что низкомолекулярные эфиры и амиды метотрексата лишь незначительно уступают самому метотрексату по ингибирующей активности по отношению к фолят-редуктазе. Присоединение метотрексата амидной связью к 0-(2-амино-этил) крахмалу (М да 300 тыс.) позволило получить полимер со значительной ингибирующей активностью, хотя и меньшей, чем у исходного метотрексата [132]. Таким образом, одну из карбоксильных групп метотрексата, а возможно и обе, можно использовать для получения полимерного производного без потери специфической активности. Также амидной связью метотрексат был присоединен к 0-(2-аминоэтил)декстрану с М от 10 тыс. до 2 млн. или альбумину [133].
Как декстриновые, так и альбуминовые производные обладают ингибирующей способностью по отношению к фолят-редуктазе и равной метотрексату активностью in vivo. Эффект метотрексатсодержащих полимеров можно нейтрализовать соответствующими фолят-содержащими полимерами, но не низкомолекулярным фолятом. Это указывает на разные механизмы попадания высоко- и низкомолекулярного фолята в опухолевые клетки, причем полимерное производное проникает в клетки значительно медленнее, но подача его происходит в течение более длительного времени. По обратимости действия и терапевтической широте содержащие метотрексат ФАП превосходят исходное ФАВ. В результате метаболизма метотрексат-альбумина в моче животных появляются свободный метотрексат и его обычные метаболиты. В опытах на животных с мечеными препаратами было установлено, что альбуминовое производное метотрексата находится в сыворотке крови дольше и в более высокой концентрации, чем сам метотрексат, а выведение его происходит медленнее [133]. Введенный внутрибрю-шинно животным, имеющим опухоли, метотрексат-альбумин длительно задерживается в асцитной жидкости, а повышенная концентрация метотрексата в межклеточной жидкости поддерживается в течение суток. В клетках носитель (альбумин) быстро подвергается распаду, в то время как метотрексат на 90 % сохраняется в неметаболизированном виде. Единичная доза метотрексат-альбумина (15 мг метотрексата на 1 кг массы) увеличивает выживаемость животных с опухолями почти вдвое, как и сам метотрексат в той же дозе. Производные мето-
