Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Платэ Н.А. -> "Физиологически активные полимеры" -> 53

Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.

Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры — М.: Химия, 1986. — 296 c.
Скачать (прямая ссылка): fiziologicheskieaspektifiziologii1986.djvu
Предыдущая << 1 .. 47 48 49 50 51 52 < 53 > 54 55 56 57 58 59 .. 118 >> Следующая

детально описано в [145]. Этот полимер способен сам по себе задерживать рост некоторых видов опухолей. Он энергично связывается с клетками и вызывает в них морфологические изменения, а также быструю потерю низкомолекулярных веществ через мембрану, по-видимому, за счет активации фосфо-липазы А2. Одновременно резко снижается скорость биосинтеза белка. Эти эффекты со временем исчезают в случае поли-/.-лизина, который претерпевает биодеструкцию, но с по-ли-.0-лизином возобновления роста клеток не происходит. Цитотоксичность полимера увеличивается на культуре ткани с ростом М, одновременно увеличивается и острая токсичность для животных. Не все виды опухолей подвержены действию полилизина (например, опухолевые клетки линии L 1210 устойчивы). Это хотя бы отчасти связано с величиной отрицательного заряда на поверхности клеток.
Конъюгаты метотрексата с поли-?-лизином обладают значительной активностью против некоторых видов опухолей в культуре ткани, особенно в присутствии сыворотки крови. То> же относится и к конъюгатам с дауномицином (см. ниже.). Эффект таких ФАП в большой степени зависит от способности целевых клеток связывать поликатион, что является причиной-избирательного действия. Более селективный транспорт метотрексата, как и других противоопухолевых ФАВ,' достигнут их связыванием с лектинами [146] и опухоль-специфическими антителами [147].
Приведенные данные показывают, что полимер-носитель с собственной биологической активностью может придать «прививочному» ФАП дополнительные ценные свойства. Так, иммуностимулирующий эффект пиранового сополимера (благодаря активации макрофагов) мог бы удачно компенсировать иммуноподавляющие свойства метотрексата. Синтезированы производные метотрексата с пирановым сополимером, содержащие амидную (4.53) или сложноэфирную (4.54) связь ФАВ с полимером [148].
соон
—СН2
о
ТГГ
ноос
I
С'
соон ONH(CH2)nO—я_х _ п = 2; 3; 6
СООН
—СН2 НООС-
*
(4.54)
СООН
соон
—У
HjN-
N N
CH2NC6H4CONHCHCH2CH2
I I I
СНз со— со—
----V----'
—ОН
Полимер с амидной связью (4.53) получен прямым ацили-рованием метотрексата ангидридной формой пиранового сополимера с последующим мягким щелочным гидролизом. Он содержит да25% метотрексата и показывает значительную противоопухолевую активность на лейкозе мышей L 1210, несмотря на то, что метотрексат связан в птеридиновой части молекулы, которая ответственна за активность [149, 150]. Это объясняется нестабильностью карбоксильной формы полимера (4.53) в воде, которая постепенно гидролизуется с выделением метотрексата. Стимуляция макрофагов, вызываемая носителем, лишь немногим ниже, чем для пиранового сополимера [150]. Однако токсичность ФАП в применяемых дозах значительно увеличилась, по-видимому, вследствие его поглощения макрофагами и быстрого выделения метотрексата [149]. Для получения более гидролитически стабильного полимерного производного метотрексата синтезированы его гидроксиалкиламидные производные по глутаминовой части молекулы в виде смеси а- и у-нзомеров, т. е. к ФАВ была присоединена «вставка». Взаимодействие производных метотрексата со «вставкой» с карбоксильной формой пиранового сополимера с помощью водорастворимого карбодиимида позволило получить полимеры (4.54), в которых метотрексат связан с носителем сложноэфирной связью. Они содержали 8—10 % (мол.) метотрексата и в отличие от полимера (4.53) были гидролитически более стабильны и менее токсичны. Одновременно оказалась пониженной и их противоопухолевая активность, но в меньшей мере, чем токсичность. Таким образом, применение физиологически активного полимера-носителя было принципиально оправданным, и лишь недостаточная гидролитическая стабильность полученных полимеров не позволила полностью реализовать преимущества комбинированного подхода к созданию ФАП.
Противоопухолевые антибиотики (адриамицин, дауномииин, блеомицин, актиномицин, митомицин и др.) представляют собой группу веществ, угнетающих синтез ДНК. Их терапевтическая широта невелика, что сдерживает широкое применение этих мощных, но весьма токсичных химиотерапевтических средств в медицине. Поэтому связывание этих ФАВ с полимерными носителями для получения неактивных транспортных форм, проникающих в клетки посредством эндоцитоза, представляет собой актуальную задачу.
Первоначально в качестве полимера-носителя была использована ДНК сМ«1 млн., которая легко образует комплексы-с антрациклиновыми противоопухолевыми антибиотиками дау-номицином и адриамицином. Эти комплексы оказались способны к рецептор-медиируемому эндоцитозу с последующим высвобождением свободного ФАВ и лизосомах [151]. Исследования на животных и клиническое изучение показали, что кардиотоксичность комплексов намного ниже, чем у исходных антибиотиков. Этот факт, по-видимому, связан с незначительным накоплением комплекса в сердечной мышце, т. е. с изменением-фармакокинетики при комплексообразовании ФАВ с полимером [152]. Специфическая активность комплексов, напротив, намного выше, чем у исходных ФАВ, за счет иного пути проникновения в клетки (эндоцитоз). Селективность комплекса с адриамицином по отношению к опухолям в клинических исследованиях на порядок выше, чем у свободных ФАВ [153]. Описанные конъюгаты антибиотиков в ДНК представляют собой характерный пример эндоцитируемых лизосомотропных агентов для терапии рака. Их клиническая эффективность и относительная безопасность подтверждены на многих больных [ 154].
Предыдущая << 1 .. 47 48 49 50 51 52 < 53 > 54 55 56 57 58 59 .. 118 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed